AZD9291奥希替尼+特罗凯治疗9291耐药后治疗案例

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(孟加拉黑盒9291-Tagrix)

非小细胞肺癌EGFR靶点突变患者用第一代的靶向药如易瑞沙、特罗凯等疗效稳定,不过最终会耐药,耐药有50%的概率是由于新的T790M突变造成,于是,这些患者群体又有目前最新的奥希替尼(即AZD9291)可用,然而靶向药的最大的弱点就是最终仍然会产生耐药。然而现在EGFR靶点最新的就只有奥希替尼,如果是奥希替尼再次耐药之后,目前并有比较靠谱的治疗方案或新药推出。
最近,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者AZD9291耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者,使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道。
所谓反式,指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上;与之对应的是顺式,指的是两个突变在同一个染色体上。具体的这些问题,基因检测公司可以搞定。
下面,我们来具体看一下这个患者的治疗经历,希望给国内众多的肺癌患者带来一些希望。
第一阶段:EGFR敏感突变,2992+9291控制20个月
患者43岁男性,没有吸烟史,病理确诊是肺腺癌,基因检测结果显示EGFR 19外显子缺失。
患者首先入组二代EGFR抑制剂——阿法替尼(2992)的临床试验组,每天40mg,用药一个月之后肿瘤就明显缩小,达到PR水平,持续了12.8个月。
后来,患者耐药,基因检测发现了EGFR T790M 突变,患者继续使用三代EGFR抑制剂——AZD9291(即奥希替尼),每天80mg,效果也很好,达到了PR(部分缓解)水平。
第二阶段:9291耐药后,联合特罗凯控制3个月
不幸的是,7.4个月之后,患者出现多发腹膜转移,同时伴随身体状态恶化,AZD9291耐药了。患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构,具体如下:


接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。具体的影像数据如下:

第三阶段:联合方案耐药,化疗控制
但是,三个月之后,患者的状态又恶化了,肿瘤也增大了,联合方案耐药了。接下来患者又入组一个新药临床试验,没有效果,最后进行了全身化疗,化疗方案是紫杉醇+贝伐,患者状态持续好转。


非常值得注意的是:在患者使用特罗凯联合9291有效的这3个月里,基因检测发现反式的C797S突变消失了,而患者耐药之后,出现了顺式的C797S突变。这或许在暗示:患者同时存在顺式和反式的C797S突变,AZD9291联合特罗凯的方案只对反式的C797S有效,对顺式的无效。

其实,早在2015年[3],国外就有一些在细胞水平的研究发现:对于9291耐药之出现反式的C797S突变的细胞系,使用第一代联合第三代EGFR抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长;而对于顺式的C797S突变,联合方案并没有效果,具体数据如下:

期待,第四代的EGFR抑制剂早日出现,造福更多的肺癌患者,也给吴一龙团队点赞。

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