奥希替尼AZD9291的各种临床用法和疗效,教你物尽其用

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第三代

EGFR-TKI Osimertinib(奥希替尼,AZD9291)是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI,一经问世便引起世界瞩目,可谓风光无限。主要是因为大部分的EGFR突变NSCLC患者在服用一、二代TKI(易瑞沙、特罗凯、凯美瑞等)9-12个月后会出现耐药,其中约60%是因为T790M突变的出现。在过去,针对T790M突变没有比较好的办法,但AZD9291的出现可以说解决了这个世界难题。作为第三代EGFR-TKI,AZD9291可以同时抑制EGFR突变和T790M耐药突变。目前FDA批准的适应症主要集中于以下两方面:

1.治疗既往EGFR-TKI耐药后出现EGFR-T790M突变的转移性晚期NSCLC患者。

2.用于一线治疗EGFR突变((外显子19缺失或外显子21 L858R突变)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

该批准基于III期FLAURA试验的结果,该试验结果已在欧洲医学肿瘤学2017年大会上发表,并在新英格兰医学杂志上发表。

但适应症外,AZD9291还有着一些特异的使用方向。

今天小编就系统的带他们全面的认识AZD9291也就是奥希替尼这个传奇药物。

用法
1

奥希替尼二线治疗EGFR一代TKI耐药后继发T790M突变的NSCLC患者

这是奥希替尼目前最常用的治疗方法。2017年3月24日CFDA批准奥希替尼治疗一二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者,奥希替尼的获批仅用了7个月,表明中国新药研究国际化进程提高。AZD9291是目前唯一获FDA和CFDA批准上市的三代药物,这主要是基于一系列AURA研究的积极数据。

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1. 1 AURA研究

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AURA 研究是AZD9291在晚期NSCLC 第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表,共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组 31 例、5个剂量扩增组 222 例,用药方案是每日一次 20~240mg 的奥希替尼,研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效,采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估 T790M 突变情况。

试验结果:

整体客观反应率(ORR)为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%,中位无进展生存期(PFS)为 9.6 个月;61 例未检测到突变的 ORR 为 21%,中位 PFS 为 2.8 个月。

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随着治疗剂量的增加,剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲减退。

1.2  AUAR2研究 

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AURA2研究是AZD9291在经EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中评估其安全性和抗肿瘤活性的一项单臂开放性II期研究。其结果发表于《Lancet Oncology》(2016年10月14日)

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试验结果:

随访时间中位数为13.0个月(IQR 7.6-14.2)。140例患者进行独立中心评估,发现6例患者完全缓解(3%),134(67%)例患者部分缓解,而且mPFS为9.9m。

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1.3  AUAR3研究 

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这一研究入组了一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC。研究结果在2016年世界肺癌大会上发布,《新英格兰医学杂志》几乎同期发布。研究共419例患者参与随机,分别接受奥希替尼(n=279)和培美曲塞铂类(n=140)治疗。

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奥希替尼组和培美曲塞铂类组的mPFS分别为10.1m和4.4m(HR=0.30, 95% CI 0.23–0.41, p < 0.001)。在基线合并脑转移的患者中,两组的mPFS分别为8.5m和4.2m(HR=0.32, 95% CI 0.21–0.49)。

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2017年3月,奥希替尼获得cFDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M突变型晚期NSCLC治疗的三代EGFR-TKI。

用法

2

奥希替尼一线治疗EGFR突变(不局限于T790M)的NSCLC患者

AZD9291除了对T790M突变有着高效的抑制力外,其实对于一代TKI易瑞沙等靶药覆盖的常见突变靶点也是有效的。这一点得到了多个试验数据的支持。

2.1 AURA研究

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关于AZD9291一线用药的疗效是毋庸置疑的,2016年的ELCC年会上公布了AZD9291最新I期临床数据(AURA,NCT01802632):80,160mg两个剂量一线治疗EGFR突变NSCLC患者,总ORR为77%,总中位PFS达到19.3个月,总DCR达到97%,而且80mg剂量组PFS还未得到数据,表示可能比19.3个月更久。

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2.2  FLAURA试验

招募556位肺癌患者,都有EGFR敏感突变,随机分成两组:一组直接使用AZD9291(白盒9291),每天80mg;另外一组是对照组,使用易瑞沙(250mg)或者特罗凯(150mg)。

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试验数据:  

无进展生存期(PFS):使用9291的患者的PFS高达18.9个月,而对照组的PFS只有10.2个月,9291几乎翻倍。其中,对于有脑转移的患者来说,9291组的PFS高达15.2个月,而对照组只有9.6个月,9291展现出了强大的入脑能力。

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总生存期(OS):9291组的患者看起来总生存期会更长一些,18个月的生存率83%,而对照组只有71%。不过,目前的临床数据还不成熟,需要后续的跟踪。

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有效率方面(ORR):使用9291的患者的有效率为80%,疾病控制率97%,意味着273位可评估的患者,只有3位肿瘤进展;对照组的有效率76%,疾病控制率92%。总的来看,这两组在有效率方面差不多,AZD9291略有优势。

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用法

3

奥希替尼治疗中枢神经系统转移

在全球范围内,EGFR突变NSCLC患者中有31%的患者发生脑转移,9%的患者发生脑膜转移。而奥希替尼则是一类具有很好透脑效果的三代靶药。

早在奥希替尼出世早期,研究者就发现,奥希替尼的入脑能力要比一代的其他的三代同类竞品要强。下图中,同样的给药时间下,右吉非替尼组尚未有入脑剂量,左奥希替尼足已经达到了一定的入脑浓度。

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其控制脑转移灶的能力首先表现在T790M突变的脑转移患者上。

在AURA研究II期扩展组分和II期的AURA2试验中报道了osimertinib的CNS活性, 50例T790M突变并合并CNS转移患者的汇总分析显示,奥希替尼治疗CNS转移的ORR为54%,DCR为92%。并且最近在III期AURA3试验中得到证实。

AURA3试验中根据脑转移灶是否可测量将研究人群细分为:CNS全分析集(cFAS)–至少有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者;CNS可评估疗效集(cEFR)–仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。主要研究终点为神经放射学BICR评估的CNS ORR,次要研究终点包括CNS DOR,CNS PFS和CNS肿瘤缩小。

在III期AURA3试验中,在144例稳定和无症状的T790M突变的脑转移患者中,与化疗相比,使用osimertinib的PFS也更长。在cFAS中, CNS中位PFS,奥希替尼组显著优于培美曲塞铂类组,分别为11.7m vs. 5.6 m, P= 0.004。6个月和12个月的CNS无进展风险,奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为75%和43% vs 45%和17%, 总体而言,奥希替尼对比培美曲塞铂类组CNS进展事件率显著更低,16% vs 32%;且CNS新发病灶数更少,11% vs 22%。

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在cEFR集中,奥希替尼组CNS 的ORR为70%(21/30,95%CI:51-85%),培美曲塞铂类组为31%(5/16,95%CI:11-59%),在cFAS中,奥希替尼组CNS 的ORR为40%(30/75,95%CI:29-52%),培美曲塞铂类组为17%(7/41,95%CI:7-32%),在cFAS和cEFR中,奥希替尼组CNS的中位DoR均为8.9个月(95% CI :4.3-NC),化疗组均为5.7个月(95%CI :NC-NC),

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用法

4

奥希替尼有效治疗EGFR罕见突变

在AZD9291出现之前,对于EGFR常见突变外的一些罕见突变,如G719X 、L861Q , S7681等,易瑞沙、特罗凯等一代TKI的疗效并不是很好。一般的解决方法都是采用阿法替尼进行治疗。而在2018ASCO中,一项名为KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变肺癌的治疗疗效(摘要号为9050)。

研究纳入36例具有不常见EGFR突变的晚期NSCLC患者,(排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins),接受AZD9291 80mg qd治疗。突变类型按照概率高低包括:G719A/C/D/S/X(19, 52.8%) 、L861Q (9, 25%), S7681 (8, 22%), 及others (4, 11%).。

最终结果显示,所有患者的总ORR为 50.0% (95% CI 32.8-67.2) , DCR 为88.9% (95% CI 78.1-99.7). 7例 (77.8%) L861Q 突变的患者获得了PR。 10 例(52.6%)G719A/C/D/S/X 突变患者获得PR,3例 (37.5%) S768I 突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。

结论:奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率。

因此以后对于罕见突变也可以选择AZD9291进行治疗。


用法

5

奥希替尼耐药处理:9291基础上联用其他靶药

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如上图,9291耐药后仍然伴随各种耐药原因,如继发C797S的共生突变,其他旁路激活等。处理方法依然采用对因处理的方式。

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1. 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变,患者可以依据身体状况,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗,也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变,此时单独使用一代TKI药物即可。

2. 基因检测出现MET扩增,可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3.基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。

4. 基因检测出RAS/BRAS突变,可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

5. 当检测出来FGFR1突变时,9291联合尼达尼布或德立替尼。

6.当检测出Braf突变,可以使用9291联合达拉菲尼。

7.当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。

8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。除此,新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。

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6

奥希替尼联合治疗策略

目前奥希替尼除了单药治疗晚期NSCLC之外,针对奥希替尼的耐药也开展了奥希替尼联合靶向药物,抗血管生成抑制剂以及免疫治疗的临床试验。

1.奥希替尼联合靶向药物治疗NSCLC:

AZD9291联合司美替尼治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。

对MET高表达的患者,C-MET抑制剂ARQ197(tivantinib)联合AZD9291的缓解率达50%。

2.奥希替尼联合抗血管生成抑制剂

2018年ASCO报了两个TKI联合贝伐单抗的联合试验,都使PFS产生了有统计学意义的延长,之前小编也报道过。那目前奥希替尼联合贝伐单抗目前在开展在I / II期临床试验(NCT02803203)。期待更猛的数据公布。

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此外osimertinib联合雷莫芦单抗二线治疗T790M突变的临床试验目前也在开展NCT02789345).

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3.奥希替尼联合PD-1/PD-L1单抗

联合免疫治疗方面,Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示,AZD9291联合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的总有效率。

TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。

 EGFR第三代EGFR抑制剂除了已上市的AZD9291奥希替尼外,还有其他药物,如CO-1686(rociletinib)、Olmutinib,avitinib,ASP8273等,所有这些药都已进入临床试验。希望有更多的EGFR抑制剂可以上市,让更多的NSCLCL患者可以获益!

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