AZD9291奥希替尼副作用和奥希替尼用药安全

印度奥希替尼9291 anjiaer 157℃ 0评论

奥希替尼9291是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M,L858R,和外显子19缺失)在浓度比野生型较低约9-倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型,奥希替尼表现出对NSCLC系窝藏EGFR-突变(T790M/L858R,L858R,T790M/外显子19缺失,和外显子19缺失)和,至较低程度,野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。在奥希替尼口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上-活性代谢物(AZ7550和AZ5104在母体约10%循环)与奥希替尼有相似抑制性图形。AZ7550显示与奥希替尼相似效力,而AZ5104显示对外显子19缺失和T790M突变体(约8-倍)和野生型(约15-倍)EGFR的效力。在体外,奥希替尼在临床相关浓度还抑制HER2,HER3,HER4,ACK1,和BLK的活性。

AZD9291奥希替尼副作用总结

下面描述数据反映暴露至奥希替尼(80 mg每天)在两项单臂研究,研究1和研究2中411例有EGFRT790M突变-阳性非小细胞肺癌接受以前EGFRTKI治疗患者。患者有一个过去ILD或辐射肺炎医疗史需要甾体治疗,严重心律不齐或基线QTc间期大于470ms从研究1和研究2被排除。患者基线和疾病特征为:中位年龄63岁,13%患者为≥75岁,女性(68%),白种人(36%),亚裔(60%),转移(96%),脑转移部位(39%),世界卫生组织(WHO)性能状态0(37%)或1(63%),1以前线治疗[只有EGFR-TKI治疗,二线,化疗未治疗过(31%)],2或更多以前线治疗(69%)。411例患者中,333例患者被暴露至奥希替尼共至少6个月;97例患者被暴露至共至少9个月; 但是没有患者被暴露至奥希替尼共12个月。

在研究1和2中,在奥希替尼治疗患者观察到最常见(>20%)不良反应(所有级别)是腹泻(42%),皮疹(41%),干皮肤(31%),和指甲毒性(25%)。用奥希替尼治疗患者剂量减低发生4.4%。最频繁不良反应导致剂量减低或中断是:心电图QTc延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。报道严重不良反应在2%或更多患者为肺炎和肺栓塞。用奥希替尼治疗有4例患者(1%)发生ILD/肺炎致命性不良反应。其他致命性不良反应发生超过1例患者包括肺炎(4例患者)和CVA/脑出血(2例患者)。在5.6%用奥希替尼治疗患者由于不良反应发生终止治疗。导致终止最频不良反应为ILD/肺炎和脑血管意外/梗死。

表2和3总结在奥希替尼(Tagrisso)治疗患者观察到常见不良反应和实验室异常。

用奥希替尼治疗患者发生在2%或更多另外临床上显著不良反应包括脑血管意外(2.7%)。


奥希替尼在特异性人群中使用安全性
妊娠
风险总结
根据来自动物研究数据和其作用机制,当给予妊娠妇女奥希替尼可能致胎儿危害。对奥希替尼在妊娠妇女使用没有可得到数据。妊娠大鼠给予奥希替尼在血浆暴露为推荐人剂量1.5倍时伴随胚胎致死和减低[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群,主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据
动物数据
当胚胎植入前至器官形成期结束时(怀孕第2-20天)给予妊娠大鼠在剂量20mg/kg/day,产生血浆暴露约临床暴露的1.5倍,奥希替尼致植入后丢失和早期胚胎死亡。当从植入至硬腭闭合(怀孕第6至16天)给予妊娠大鼠在剂量1mg/kg/day和以上(患者在的推荐剂量80mg观察到AUC的0.1-倍),观察到在被治疗窝中相对于同时对照胎儿畸形和变异率模棱两可的增加。当在器官形成期至哺乳第6天给予至妊娠母兽在剂量30mg/kg/day,奥希替尼 致整窝丢失和产后死亡增加。在相同时间阶段在剂量给予奥希替尼 20mg/kg/day导致产后新生畜死亡增加以及在出生时均数仔畜在哺乳第4和6天间体重幅度增加。

哺乳
风险总结
没有对奥希替尼在人乳汁中存在,奥希替尼对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响的数据。怀孕期间和早期哺乳给予大鼠是伴随不良效应,包括减低生长速率和新生畜死亡[见在特异性人群中使用(8.1)]。因为在对哺乳喂养婴儿来自奥希替尼严重不良反应潜能,忠告正在哺乳妇女用奥希替尼治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。

殖潜能女性和男性
避孕
女性
忠告生殖潜能女性用奥希替尼治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕。
男性
忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者奥希替尼期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕。
不孕不育
根据动物研究,在生殖潜能雌性和雄性奥希替尼可能损害生育力。不知道这个对生育力影响是否可逆性.

儿童使用
尚未确定在儿童患者中奥希替尼的安全性和有效性。

老年人使用
在411例患者的奥希替尼临床试验中187例(45%)是65岁和以上,和54例患者(13%)是75岁和以上。根据年龄未观察到有效性中总体差别。开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。

肾受损
未进行专门临床研究评价肾受损对奥希替尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析,在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr <30mL/min)或肾病终末期没有奥希替尼的推荐剂量。

肝受损
未进行专门临床研究评价肝受损对奥希替尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK)分析,在有轻度肝受损患者[总胆红素<正常的上限(ULN)和AST1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对奥希替尼无推荐剂量。

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