AZD3759:比AZD9291奥希替尼还好的肺癌脑转移用药!AZD3759=易瑞沙+AZD9291

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(同为阿斯利康出品的正版奥希替尼:泰瑞沙AZD9291)

肺癌患者中肿瘤进展转移至脑部的情况特别多见,很多肺癌患者在晚期肿瘤发展后都出现了脑转移。但是脑转移的情况在目前医学界却是特别棘手,普通药物很难穿透血脑屏障,目前全脑放疗是脑转移的标准治疗方案,放疗副作用大,但患者又不得不接受。基于此有效的处理脑转移用量是患者的迫切需求。阿斯利康最新上市的肺癌靶向药AZD9291(Tagrisso, 奥希替尼)就有此疗效,AZD9291也是目前市面上比较火暴的一款肺癌靶向药,除了其克服易瑞沙耐药功效外还可以处理脑转移,这些是第一代的肺癌靶向药如易瑞沙、特罗凯所不具备的疗效。

而AZD3759则是阿斯利康开发的另一款肺癌EGFR靶点和靶向脑转移的靶向药物,AZD3759主要设计用于有效穿过血脑屏障,以解决EGFRm+ 的非小细胞肺部品患者的中枢神经系统(CNS)转移,如脑转移(BM:BrainMetastasis)和柔脑膜(或称软脑膜,LM:Leptomenigeal Metastasis)AZD3759目前已进行I/ II期研究开发中。值得注意的是这款药物是由阿斯利康中国团队开发的。

从目前的临床试验显示来看,AZD3759首先具有如易瑞沙、特罗凯这些EGFR靶点药物的基本功效,而重点针对于脑转移患者。

AZD3759在动物试验中的活性

在前期的动物试验中的结果:在SC(皮下)模型中,AZD3759在3.75mg/ kg qd的剂量下显示与特罗凯(15mg/ kg)相当的功效。随着剂量增加,在AZD3759处理的动物中观察到更深刻的肿瘤消退。在BM(脑转移)模型中,大脑中的荧光素信号在特罗凯治疗的动物中持续增加,90%的动物在60天研究期间死亡。相反,AZD3759在脑中诱导显著的肿瘤消退,并且在研究结束时90%的动物仍然活着,没有明显的体重减轻。在LM(软脑膜)模型中,肿瘤进展比BM更积极,80%的动物在特罗凯组30天内死亡,而AZD3759在脑和脊髓中诱导显著的肿瘤消退,90%的动物存活超过30天。

AZD3759在患者中的活性

在目前的人类患者临床试验中也显示出高活性的抗肿瘤活性,截至2015年12月30日,临床试验招募了29名患者,21名具有可测量的BM,5名具有LM,3名具有不可测量/非BM和LM。所有患者均接受至少EGFR靶向治疗和化疗。29例患者中有17例有先前的脑放射治疗。AZD3759耐受性高达300mg/bid(每日两次),治疗时间最长>40周。

在20名可评估RECIST评估的BM的患者中,8名在脑中有肿瘤缩小,3名确诊为部分缓解(PR),3名未确诊。在5名LM患者中,在CSF治疗一周后,4名患者中有3名在CSF肿瘤细胞中具有≥50%的pEGFR抑制,并且5名LM患者中有4名在脑脊液(CSF)中具有> 50%的肿瘤细胞数减少。 1名LM患者在300mg/bid时肿瘤细胞在CSF清除并且改善脑MRI成像以及CNS症状。 2名LM患者分别在200mg和300mg bid的剂量下,分别在19和29周后仍在AZD3759处理。

AZD3759副作用

最常见的副作用包括皮疹(总45%,17%≥G3)和腹泻(总59%,3%≥G3)。

AZD3759是一种有前途的药物,具有有效的抗肿瘤活性和优异的中枢神经系统渗透性。AZD3759具有良好耐受性,实现了充分的CNS暴露,并且在剂量递增期显示出有希望的抗肿瘤活性。在具有处理脑转移的活性之外仍然具有第一代EGFR靶向药如易瑞沙、特罗凯的功效,按目前临床的情况来看,AZD3759的剂量应该是至少50mg-100mg每天两次。

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