一波肺癌靶药来袭:2018肺癌靶向新药介绍-波齐替尼在列

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40%的非小细胞肺癌患者会出现EGFR的突变,但大家可能不清楚,在EGFR众多突变靶点中,有一类铁公鸡突变,对常见的TKI原发耐药,即EGFR 20ins突变。约10%-12%的EGFR突变NSCLC患者会出现原发或者继发 20 ins,历史数据显示EGFR 20 ins的NSCLC患者一线使用EGFR TKI的ORR仅为3%-8%。

相呼应的,肺癌中还有一类20ins突变,即NSCLC患者中的另一种突变基因HER2。90%的HER2突变的NSCLC患者呈现外显子20突变。而4%的肺癌患者可以产生EGFR、HER2的双突变。

针对两类突变的患者靶药大同小异,小编今天就汇总表述。

hold住!一波肺癌靶药来袭......

1.达克替尼

达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂,其靶点不仅有EGFR,而且还有HER2和HER4。之前的研究发现达克替尼治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者ORR为76%,PFS为18.2个月。针对EGFR 19DEL以及L858R突变的靶向药物比较多,但是除了常见突变外,EGFR还会发生20外显子(Exon20)插入突变,同样作为表皮生长因子家族的HER2,也容易发生20外显子(Exon20)的插入突变。针对这类突变,目前的研究还比较少。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变,或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答(PR)的临床试验。

二期临床试验

招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者(25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变)和4例HER2扩增的肺癌患者。 HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR,反应持续时间分别为3个月,11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者,中位总生存期为dacomitinib开始后9个月,扩增时间为5至22个月。

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二期临床试验

该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者,以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型,最常见的是768位至770位氨基酸重复(D770_N771insSVD),其次突变是767位到769位氨基酸重复(V769_D770insASV),这两种突变占比达到了36%。

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在这些EGFR基因20插入突变中,一名患者是D770delinsGY,该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少,最常见的是772位到775位氨基酸重复(A775_G776insYVMA),该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者,使用达克替尼治疗,仅有两名患者产生部分应答,他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

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2.波齐替尼

最近,一款全新抗癌药——波齐替尼的出现,为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望,最新的临床数据显示:波齐替尼的有效率高达64%,疾病控制率高达100%。在细胞模型实验中,研究者证实,波齐替尼 (HM781-36B)共价结合并抑制EGFR和HER2突变的激酶,诱导EGFR和HER2突变的NSCLC细胞系的细胞死亡。

在一个II期临床研究中,研究者纳入11名EGFR外显子20突变的NSCLC患者。波齐替尼给药量为16mg每天,口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调,其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。在早期的11名患者中,7名患者确认临床获益PR,如图8。

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值得特别注意的是,这7名获益PR的患者中,2名之前已经接受过EGFR TKI的治疗(厄洛替尼,阿法替尼和/或AP32788),如图9。

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CT显示,一例伴随常见的EGFR外显子20插入突变S768dupSVD的患者,临床获益十分明显,如图10。

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虽然目前该研究试验数据尚未完全统计,mPFS也还没有达到,但是波齐替尼针对EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者的临床效果已然显著。

波齐替尼对于HER2外显子20号突变的疗效,我们来看这个案例。一名65岁的女性患者,患有IV期肺腺癌,从未吸烟,伴随HER2外显子20插入A771insAYVM。患者每日服用16mg波齐替尼,患者在服药4周之后的PET-CT图片对比服药前1天的CT图片显示出非常明显的疗效,同时,肱骨,左侧第七肋骨,右侧骶骨,右侧下叶结节处FDG也显著下降,如图11所示。

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此外,肿瘤大小减小的同时,HER2 A771insAYVM循环游离DNA (cfDNA)从2.4%下降到不可检测的水平(<0.3%)。

在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧,使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性,且在EGFR部分突变如D770ins中,波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力,如图12所示。

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3.阿法替尼

阿法替尼作用与达克替尼类似,同属二代EGFR抑制剂兼跨HER2疗效。

(1)HER2之阿法替尼单药

在一项小型临床试验中,将26例既往经过多种治疗的HER2突变的肺癌患者,采用阿法替尼30-50mg进行治疗。结果显示,16例可评价疗效的患者中,3里患者达到PR,整体有效率ORR为 19%,疾病控制率DCR为 69% (11/16)。在10例具有20号外显子 p.A775_G776ins突变的患者中,4例阿法替尼长期治疗 > 1 年。这类人群总体ORR33% (2/6),  DCR 100% (6/6),TTF 为9.6 月。

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(2)HER2之阿法替尼联合西妥昔单抗

西妥昔单抗,EGFR的IgG1单克隆抗体,通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,其作为大分子药物作用于胞外区域,而阿法替尼作为小分子络氨酸激酶抑制剂,可以透过细胞膜作用于胞内,同一个靶点,同一个驱动基因,有两类靶向药,那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用,靶靶联合所产生的协同作用,是不是会对顽固的罕见基因突变产生较好的作用?我们来看看这个案例汇总。

4名IV期NSCLC患者在荷兰两家中心就诊,均接受阿法替尼联合西妥昔单抗的治疗,患者经过NGS检测,确认EGFR 20 ins,所有患者接受过前线含铂双药化疗,其中两名患者接受过EGFR TKI,其中一名患者接受的是3代TKI。靶靶联合给药方式如下:3名患者每天口服阿法替尼40mg,西妥昔单抗500mg/m2两周一次,注射,直到疾病进展或不可耐受毒性,第3名患者阿法替尼剂量不变,西妥昔单抗剂量下调为250mg/m2,患者均接受标准各项辅助治疗,并且严格按照2周一次进行体检和血检,影像学检查每6周进行一次。通过治疗,4名患者中3名临床获益PR,mPFS达到5.4个月,其中1名患者PFS长达17.6个月(中途还停药去旅了个游),4名患者具体基因突变特征,疾病控制情况以及无进展生存期如图4所示。

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靶靶联合方案所带来的毒副反应临床可控,主要来自于皮肤毒性以及消化道不良反应,均可通过辅助治疗或者降低给药剂量来进行调控,重要的一点,病人反馈生活质量显著提升!

(3)EGFR 20ins之阿法替尼联合西妥昔单抗

四位EGFR20-ins阳性NSCLC患者接受afatinib 40mg/天+cetuximab 250-500 mg/m2/两周。中位PFS为5.4月。

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4、T-DM1

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用。

T-DM1最先应用于HER2+的乳腺癌,在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选,但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增(IHC 3+)或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中,有效率ORR为44%,PFS为4个月,如图6

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TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如图7:患者53岁不吸烟女性,2013确诊右肺腺癌,脑转移 EGFR/ALK突变阴性,采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移,进行二线多西他赛治疗,无效疾病进展。遂再次进行了基因检测,结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA),遂采用T-DM1治疗,疗效显著。(ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后)

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5.吡咯替尼

吡咯替尼是江苏恒瑞医药自主研发的1.1类新药,该药从2011年CFDA申请临床到今年正式上市,只用了仅仅7年时间,不仅如此,由于该药卓越的临床试验数据,仅凭II期临床研究结果获批适应症,临床疗效远超同类产品,国之重器,实至名归。

马来酸吡咯替尼是一种不可逆HER2/EGFR双靶点络氨酸激酶抑制剂,与细胞内EGFR或HER2激酶区的ATP结合位点共价结合,阻止肿瘤细胞内EGFR和HER2的同质或异质二聚体形成,抑制其自身的络氨酸残基磷酸化,阻断下游信号通路激活,从而抑制肿瘤细胞生长,如图13。

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作为VEGF和HER2双靶点抑制剂,吡咯替尼已获批HER2阳性乳腺癌既往接受过赫赛汀耐药后的二线治疗适应症,乳腺癌III期临床试验正在进行当中,其他瘤种包括非小细胞肺癌,胃癌领域的临床试验也在同步推进,目前还没有该药用于EGFR/HER2 20ins相关的临床研究,因此,为大家分享一例个案。

一名54岁的女性患者于2016年7月体检发现左肺占位,左肺多发结节,CT引导下穿刺活检:腺癌。同年8月经基因检测HER2突变,类型20突变插入p.Ala775_Gly776ins以及17号外显子错义突变p.Cys685Tyr。

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经过两线含铂双药化疗及粒子植入术等相关治疗手段,但疾病在初期部分缓解之后继续进展。第二次CT引导下肿瘤穿刺活检,病理诊断仍然是腺癌。送验全外显子检测发现除HER2突变(同前),同时发现P53和RB等基因存在突变。患者于2017年12月开始口服吡咯替尼(500mg/天),用药几天后即自觉症状明显减轻,于2018.01.18(口服药物40天后)复查CT,肿瘤明显退缩,达到部分缓解。以下是吡咯替尼治疗 40 天前后的胸部CT,肿瘤明显退缩,获部分缓解。没有明显的不良反应。

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6.曲妥珠单抗+紫杉醇

曲妥珠单抗(赫赛汀)作用机理与小分子络氨酸激酶抑制剂不同,作为HER2扩增的大分子靶向药,属于单抗类药物,注射使用,作用于胞外结构域。虽然该药与T-DM1不是双靶药,但该药临床研究显示NSCLC患者靶向药耐药出现HER2扩增的患者可以从赫赛汀治疗中临床获益,虽非HER2突变,也一起给大家看一下。

在一项单臂II期临床研究中,研究中纳入24名EGFR突变NSCLC患者,且经TKI治疗后出现HER2扩增耐药患者。在试验过程中,患者每周接受一次曲妥珠单抗(第一次给药剂量为4mg/kg,之后剂量变成2mg/kg)和紫杉醇(60mg/m2)联合治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。该研究的主要终点是肿瘤缓解率。

研究结果显示,所有患者的疾病客观缓解率(ORR)为46%(11/24),HER2表达3+(8/12的患者, ORR 67%)或HER拷贝数不少于10的患者(4/4的患者, ORR 100%)的疗效更好。中位肿瘤大小变化为-42%(-代表肿瘤减小)(范围为−100% – +53%),中位持续缓解时间为5.6个月(95%[CI],3.8-7.3个月),如图5所示。

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7.TAK-788(AP32788)

在一项I期临床试验中,57名晚期非小细胞肺癌患者(中位年龄61岁,女性67%,经二线以上治疗79%EGFR Exon 20插入突变39名,HER2 Exon 20插入突变 13名,其它EGFR突变7名)入组接受TAK-78880mg-160mg剂量梯度治疗,18EGFR Exon 20插入突变患者中有6名部分缓解(其中3名待确认),1名完全缓解,6名疾病稳定,客观有效率为39%,疾病控制率为94%4名已确认有效的患者中位有效持续时间超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1HER2 Exon 20插入突变部分缓解,而且有待确认。

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8.PD1免疫治疗

在一项回顾性研究中,研究者比较了具有EGFR常规突变、20ins突变及HER2突变的肺癌使用PD1的疗效。结果显示:36例EGFR 20外显子突变患者使用PD1疗效(ORR 19%,DCR 52%,PFS 4个月)明显好于36例EGFR经典突变(ORR 0%,DCR 17%,PFS 1.9个月)和22例HER2突变患者(ORR 9%,DCR 32%,PFS 1.9个月),见图1。

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各位看官可以比较一下各类药物在这两个靶点的疗效差异、优选使用。对于HER2突变,T-DM1数据最佳,阿法替尼、达克替吡咯替尼也可使用,适时联合。EGFR 20INS上,新药独领风采,波奇替尼、32788力压老药,大家只能徐徐图之了。

References:

1.    Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers

2.MechanismsandClinicalActivityofanEGFRandHER2Exon 20-selective KinaseInhibitorin Non-small CellLung Cancer

Response Heterogeneity of EGFR and HER2 Exon 20 Insertions to Covalent EGFR and HER2 Inhibitors

3.RobertCharles Doebele,et al.ASCO 2018 Abstract No:9015.

4.Activity of Afatinib in Heavily Pretreated Patients with HER2 Mutation-Positive

Advanced NSCLC: Findings from a Global Named Patient Use Program

5.Brief report: Afatinib and cetuximab in four patients with EGFR exon 20 insertion positive advanced non-small-cell lung cancer

 

始发于微信公众号: 找药宝典

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