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【专家访谈】陈元教授介绍ROS1重排NSCLC的流行病学特征和研究进展

编译:肿瘤资讯编辑部来源:肿瘤资讯 ROS1重排是目前晚期NSCLC患者一个重要的治疗靶点,多项研究显示克唑替尼用于ROS1重排的患者,可以取得较高的有效率和较长的PFS。目前,克唑替尼已经获批用于ROS1重排的晚期NSCLC。今年,特逢武汉同济医院肿瘤科建科60周年,【肿瘤资讯】特邀武汉同济医院肿瘤科陈元教授为我们回顾科室60年的发展历程,并介绍ROS1重排NSCLC的流行病学特征、ROS1基因重排的检测方法和目前的研究进展。                陈元主任医师 华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任 肿瘤学教研室副主任 作为访问学者到美国MD Anderson癌症中心放疗科学习一年 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员 中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 CSWOG肺癌专业委员会副主任委员 湖北省医学会肿瘤学分会常委 湖北省抗癌协会常务理事/副秘书长 湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员 湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 湖北省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员 湖北省医师协会肿瘤学专业委员会常委 回望60年风雨历程,彰显武汉同济医院肿瘤科三大特色 陈元教授:响应国家的号召,同济医院1955年从上海整体搬迁过来,包括医生、护士及其他人员。在医院整体搬迁过来后,即开始筹建肿瘤科,并于1958年正式挂牌成立肿瘤科,在那个年代,综合医院中成立肿瘤科是比较少的,中国医学科学院肿瘤医院也是在1958年成立的肿瘤专科医院。当时,肿瘤的治疗主要以放疗为主,化疗药物很少,主要治疗以放疗为主的肿瘤,如宫颈癌、鼻咽癌等;到1960-1970s年代,随着化疗药物的出现,肿瘤科也得到发展;到1990s,是快速发展期,我们科室的床位也由最早的30几张床位发展到目前的700多张床位。同济医院肿瘤科经历了60年的发展,见证了肿瘤学科在中国的发展历程。最近20-30年,是肿瘤学发展的比较快的时期。一方面得益于肿瘤领域本身的快速发展,另一方面也与国家在这方面整体的发展有关。过去,很多医院没有肿瘤科,后来才慢慢建立;而我们的肿瘤科成立时间很长,相对来说发展更快。目前,整个肿瘤中心有300多个工作人员,其中医生接近100个,共三个院区,5台加速器,这在综合医院中是比较少的。目前,肿瘤中心形成了头颈、胸部、消化和综合4个亚专科,亚专科成立之后可以更好的促进专业化发展。此外,整个科室秉承医教研一体化发展,在科研方面,科室引进专门的基础研究人员,加强肿瘤基础及转化医学研究,每年都可以获得申请国家自然基金项目资助。 回望60年的发展历程,武汉同济医院肿瘤科主要以下三方面的特色:第一,我们是最早开展放疗的单位,也是湖北省第一家引进三维适形放疗的单位,现在拥有两台世界上最先进的放疗设备:Edge(速锋刀)和Versa-HD(宝石加速器)。在放疗方面,我们有很多的特色,包括进行放射敏感性和放射损伤的研究。此外,我们知道,胸部肿瘤放疗受呼吸运动的影响较大,对放射质量要求比较高,我们科室在胸部肿瘤的放疗中,重视呼吸运动的管理,使得照射更为精准,也减少病人的损伤,提高治疗效果。我们的放疗中心现有两套呼吸门控系统(ABC和RPM),而很多医院只有一套系统,两套系统可以使我们根据不同的病人情况进行调整,更好的适应不同的患者。我们放疗中心现在是全国的呼吸运动管理的培训中心。第二,重视姑息治疗,并将姑息治疗融入到标准的抗肿瘤治疗之中。老主任于世英教授从90年代初就开始关注癌痛及姑息治疗,同时也开展了很多姑息方面的研究。姑息治疗已经成为癌症患者管理中重要的组成部分,今年的姑息治疗年会的主题就是:支持与姑息,使癌症治疗更有效。研究表明,晚期肺癌患者早期姑息治疗对比常规标准治疗,不仅可以改善生活质量,还可以延长患者的生存时间,这就提示我们,在临床实践中,要关注姑息治疗。目前,很多临床医生已经有这个意识,但具体怎么执行,还有很多细节的问题要注意。姑息治疗的开展需要一个团队来完成。同济医院有一个很好的姑息治疗团队,大家相互协作与支持,共同为病人服务。第三,积极开展临床试验。科室主持和参与了多项国际多中心及国内新药临床试验,新药临床试验的开展不仅能够了解国内外最新的肿瘤药物研究进展,同时对于年轻医生也起到了非常重要作用。临床试验开展使我们可以更早的了解新药的疗效,同时帮助我们积累药物不良反应处理经验。届时药物上市后,我们就有可以更好的管理患者。 ROS1基因重排在非小细胞肺癌患者中的流行病学概况 陈元教授:针对驱动基因的靶向治疗,在肺癌上取得了很大的成功。既往,化疗的有效率为30%左右,如今针对驱动基因的靶向治疗,有效率可达到60-70%,同时还能显著延长PFS。靶向治疗是当前的研究热点,如比较成熟的靶点,EGFR突变,现在已经开发出了一代、二代和三代TKI。ALK基因重排的发生率稍低,约为5-7%,其他的罕见驱动基因包括ROS1重排,发生率较EGFR突变和ALK重排低,约为1-2%。因为肺癌患者总体基数比较大,所以即使发生率只有百分之几,如ALK为5-7%,总特的病例数和淋巴瘤一年新发患者数相当。ROS1重排的患者有很多特点,在年轻、非吸烟、腺癌中发生率更高,与ALK重排相似,中位发病年龄为50岁左右。临床上一旦发现ROS1重排,临床上有相应的靶向药物可用,患者可以取得较好的疗效。因此,临床上,我们要要重视这类病人,不能放弃,所以检测方法就显得非常重要。 ROS1基因重排的检测方法以及目前临床的检测现状 陈元教授:ROS1重排属于融合基因,早期临床试验标准的检测方法为FISH,但FISH法的时间和费用都是一个问题。常规的免疫组化方法也可以检测ROS1融合蛋白,特别是采用针对ROS1重排的特异性的抗体,但是因为后期需要再次验证,所以在临床使用也不是很方便。那除了这两种方法外,还有一种目前最快捷方便也可靠的方法就是PCR方法,赛可瑞OO-1201的临床试验用的就是这种检测方法,国内也有单用的检测ROS1的试剂盒,也有跟ALK/EGFR共用的试剂盒,对于目前的肿瘤治疗而言,越来越多的患者能活的更长更好,所以耐药后再次活检时标本就显得非常重要,PCR方法可以在早期一次性检测常规的EGFR/ALK/ROS1三个靶点,这样既节约了标本,让以后的治疗能继续使用,也缩短了患者确定治疗方案的时间,早一天开始治疗,也给患者早一点减轻痛苦,所以对于目前的检测方法来说,能用PCR方法检测是最快捷有效的。当然还有一种检测方法是目前发展也比较迅速的NGS,但是往往使用这个检测方法时,患者的组织标本都不够了,就只能用血液去检测,因为目前技术所限,ALK/ROS1融合用NGS检测时往往容易出现假阴性,特别是血液标本,所以如果先用血液做了NGS检测都是阴性,建议再次取活检,用组织标本去做一次,这样就能尽量不漏掉一个阳性患者,让他们得到最好的治疗方案。 ROS1阳性患者,目前可用的靶向药物及其疗效 陈元教授:针对ROS1靶点,设计了很多的药物,有些是专门针对ROS1的重排,有些药可同时作用于MET、ALK和ROS1的一些药物,也对ROS1有作用。对于ROS1重排,目前研究比较成熟的药物是克唑替尼。克唑替尼在国内已经上市了五年,去年获批了ROS1的适应症。目前,还有一些其他的药物正在研究当中,尚未最后获批。克唑替尼可以同时靶向ALK和ROS1,针对ROS1阳性的患者,既往的临床试验数据显示,有效率约为70%,PFS可以达到19.3个月,总的疗效非常不错。 既往的研究报道称,未来5年内,会有80%的肺腺癌患者可以找到相应的取得基因和合适的靶向药物,但目前来看,可能比例没有那么高,但一些新的靶点在不断发现,如MET、HER2等。过去,晚期肺腺癌患者的1年生存率是30%左右,5年生存率小于5%,但靶向药物的问世,使得这类患者长期生存成为可能。因此,探寻这些罕见的驱动基因,可以改善晚期肺癌患者的总生存。目前,在各个瘤种中,肺癌的靶向治疗走在前列,相比乳腺癌、胃肠肿瘤,进展也是非常快的,而克唑替尼也是对肺癌的治疗做出了卓越的贡献,也希望在接下来辉瑞的其他肿瘤产品尽快上市,给中国患者带来更多的获益! 始发于微信公众号: 肿瘤资讯

克唑替尼用于炎性肌纤维母细胞瘤病例讨论

导读 目前为止,还没有关于限制性手术联合新辅助治疗克唑替尼用于膀胱炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的报道。  IMT是一种罕见的间叶性肿瘤,具有中等恶性潜能。它起源于各种器官,如肺、腹膜后和骨盆。手术切除是IMT的主要治疗方法,而不可切除的病例对类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)、放疗和化疗的应答有限。50%的IMT患者存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排和ALK蛋白过表达。有研究显示ALK抑制剂克唑替尼对不可切除的病例有效。泌尿生殖道炎性肌纤维母细胞瘤常在膀胱内发生。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)通常用于病理检查,并根据组织学结果选择TURBT或部分膀胱切除术。目前,还没有新辅助疗法克唑替尼治疗局部晚期IMT的报道。本文报道了1例IMT患者进行了部分膀胱切除术联合新辅助克唑替尼治疗的案例。 病例报告 17岁男孩,疼痛排尿2周,尿频。CT扫描显示膀胱顶有一直径5cm的占位。磁共振成像显示膀胱外侵犯,左侧坐骨和右侧肱骨在T2加权成像和弥散加权成像上呈现高强度(图1),怀疑骨转移。膀胱镜检查显示从后壁到膀胱顶的局部增厚和粘膜水肿。TURBT用来进行组织病理学检查。组织学和免疫组化显示ALK重排IMT。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像和CT显示左侧坐骨和右侧肱骨代谢亢进肿块,因此,怀疑远处转移快速进展而入院。坐骨活检显示慢性炎症但无恶性肿瘤。因此,患者被诊断为膀胱局部晚期IMT。 图1 如果新辅助克唑替尼治疗能减少肿瘤大小就进行膀胱部分切除术。因此,首先给予克唑替尼治疗,剂量为250mg,每日两次。2个月后,CT显示最长直径总和减少了48%(图2)。不良反应为轻度恶心等,无血液学不良事件发生。膀胱镜检查显示膀胱顶有结节状肿瘤(图3);免疫组化染色显示,梭形细胞呈ALK阳性,荧光原位杂交显示ALK重排(图4)。术后患者排尿无变化,术后1年无局部复发和远处转移。 图2   图3   图4 讨论 IMT主要发生在青少年患者中。IMT有较好预后,被认为具有中等生物学潜能的肿瘤,因为其远处转移风险较低。膀胱IMT术后局部肿瘤复发率为4%。而由于局部复发或远处转移的高复发率,起源于其他器官的IMT预后差。 手术切除是局部IMT的主要治疗策略。大多数膀胱IMT患者接受TURBT进行病理评估和治疗。诊断为IMT后,无残留肿瘤的病例可能不需要进一步治疗,而其他情况下可进行第二次TURBT或膀胱部分切除或完全切除。一项120例膀胱IMT回顾性研究显示,该肿瘤的主要治疗方案是TURBT(60.8%),其次是膀胱部分切除术(29.2%)和根治性膀胱切除术(9.2%)。在接受TURBT治疗的患者中,24.7%需进行进一步治疗,包括膀胱部分切除术(17.8%),二次TURBT(5.5%),根治性膀胱切除术(1.4%)。 对于不能切除的病例,还没有标准治疗方案。而不可切除病例的化疗有效性证据有限。ESMO指南建议阿霉素作为首选治疗方案。如果患者PS评分良好,每3-4周给予阿霉素和异环磷酰胺联合化疗,以期达到良好疗效。 EML4-ALK是NSCLC中最常见的融合基因。ALK抑制剂克唑替尼是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的有效方案。但与NSCLC不同,克唑替尼在IMT中疗效证据有限。 2010年的一项I期临床研究中,不可切除IMT患者接受了克唑替尼治疗。ALK重排IMT患者给予200mg克唑替尼治疗,每日2次。3个月后,肿瘤缩小53%,1年7个月达到影像学完全缓解。不良反应为四肢水肿、关节疼痛、低钙血症等,均为1级不良反应。另外,一些研究也报道了其他ALK抑制剂阿雷替尼和色瑞替尼用于转移性IMT病例的成功结果。但是,ALK抑制剂用于IMT的疗效证据仍有限,需要进一步研究探索如何使用ALK抑制剂。 该病例在诊断时是可切除的,作者认为膀胱部分切除术优于根治性膀胱切除术,以保留膀胱容量和术后生活质量(QOL)。因此,使用了克唑替尼作为新辅助治疗方法。在年轻患者中,局限性手术后QOL明显不同,新辅助治疗也显得尤为重要。 参考文献: Neoadjuvant crizotinib in ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor of the urinary bladder: A case report. Int J Surg Case Rep.2018;48:1-4. Epub 2018 May 1. 加微信tarre-dina了解更多克唑替尼相关信息和医学知识 印度奥希替尼价格  始发于微信公众号:...

非小细胞肺癌药物靶点之ALK靶向药解析

全国肿瘤登记中心陈万青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin杂志上发表了2015中国癌症统计数据。文中提到,男性中最普遍的5种癌症依次为:肺和支气管癌症、胃癌、食道癌、肝癌、结直肠癌,这些占到所有癌症病例的2/3。女性中最普遍的 5 种癌症依次为:乳腺癌、肺和支气管癌、胃癌、结直肠癌、食道癌,这些占到了所有癌症病例的60%。中国2015年约有4,292,000例癌症新发病例,2,814,000例癌症死亡,肺癌成为最常见癌症,也是癌症死亡的首要原因。我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌病例总数的85%。   随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定,多项研究也证实靶向治疗药物可大大改善和延长携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后和生存。间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase,ALK)是一种可逆型的酪氨酸激酶,其疗效已在临床实践中被证实。ALK阳性NSCLC的发生率为3%-7%,东西方无显著差异。中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型,与其他驱动基因互相排斥,相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。 ALK靶向药发展 目前,上市的ALK靶向药有第一、二代。一代药物克唑替尼有显著疗效,但会产生耐药和控制不了脑转移。二代药物可以克服一代耐药问题,但二代也不可避免地出现耐药。第三代Lorlatinib劳拉替尼对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者有疗效,目前处于NDA阶段。第四代TPX-0005目前处于临床二期阶段。克唑替尼耐药后,后续还有二代、三代的ALK抑制剂,最近发现三代ALK抑制剂Lorlatinib耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼。 上市药物介绍 1、克唑替尼(Crizotinib,赛可瑞) 克唑替尼是多靶点(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制剂,由辉瑞研发,首先于2011年8月26日获FDA批准上市,之后又获得PMDA、EMA、CFDA批准上市,首个上市的ALK激酶抑制剂。克唑替尼的适应症为用于ALK或ROS-1融合基因阳性的NSCLC患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意:肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。 目前,国内仅有进口上市,仿制仅有正大天晴申请注册。克唑替尼2016年国内销量达1亿元人民币,全球销量5亿美元。国内结构专利于2024年到期。   2、色瑞替尼(Ceritinib,LDK378) 色瑞替尼是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制剂,由诺华研发,于2014年4月29日获FDA批准上市,之后于分别获得EMA、PMDA批准上市,是第二代ALK抑制剂。色瑞替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有腹泻,恶心,转氨酶升高,呕吐,腹痛,疲劳,食欲减少,便秘。需特别注意:严重或持续的胃肠道毒性、肝毒性、间质性肺疾病/肺炎、QT间期延长、高血糖症、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。   目前,国内还未上市,有进口1家和国产9家企业申请注册。国内结构专利2007年申请,处于实审阶段。色瑞替尼2016年全球销量9千万美元。   3、艾乐替尼(Alectinib ,CH5424802) 艾乐替尼是多靶点(ALK、RET)抑制剂,由日本中外制药株式会社(罗氏旗下)研发,于2014年7月4日获PMDA批准上市,后又获FDA、EMA批准上市,是第二代ALK抑制剂。艾乐替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有疲劳,便秘、水肿、肌痛。需特别注意肝毒性、间质性肺病、心动过缓、重症肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎毒性。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。   目前,国内还未上市,仅有进口注册。国内结构专利于2030年到期。艾乐替尼2016年全球销量1.4亿美元。NCCN指南推荐顺序中,艾乐替尼排在了色瑞替尼之前,这也可能是艾乐替尼销量大于色瑞替尼的原因之一。   4、Brigatinib(AP26113) Brigatinib 是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制剂,由Ariad(武田的子公司)研发,于2017年4月28日获FDA批准上市,是第二代ALK抑制剂。用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为后续治疗药物。   目前,国内还未上市,也无企业注册。 在研药物 1、爱沙替尼 (Ensartinib,X-396) 爱沙替尼是单靶点(ALK)抑制剂,是第二代ALK抑制剂。最初由Xcovery研发,2014年授权给贝达药业。爱沙替尼国内外均有申报,国外NSCLC适应症开展三期临床,黑色素瘤开展二期临床;国内开展NSCLC三期临床。爱沙替尼可有效治疗脑转移。其对ALK突变,如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M,均显示活性,对ALK阳性患者的总应答率达92%。最常见的药物相关的不良反应包括皮疹、恶心、呕吐和疲劳。   2、Entrectinib Entrectinib是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂,是第二代ALK抑制剂。它由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发,后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权。NSCLC、结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验,神经内分泌瘤正在一期临床试验。   3、Lorlatinib(PF-06463922) Lorlatinib是多靶点(ALK、ROS)抑制剂,是第三代ALK抑制剂。它由辉瑞研发,适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC,目前已经向FDA提交上市申请。FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。Lorlatinib独特的大环结构使其有更好的血脑屏障穿透能力,入脑效果较强,适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。研究发现Lorlatinib耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼。   目前,国内由辉瑞申请进口注册。   4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib) 洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂,是第四代ALK抑制剂。由TP...
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