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EGFR突变的肺癌到底能不能用免疫治疗?

免疫治疗明日即将开售,但是很多具有靶向突变的患者朋友却困惑不已,大家从很多渠道都听到这样的说法“EGFR突变的肺癌患者不适合免疫治疗”。这到底是怎么回事?是真的还是假的?小编今天汇总一下数据给大家回答一下。 Part 1 初治EGFR突变肺癌患者:靶向优于免疫 目前PD1单药Keytruda在初治晚期肺癌获得了FDA批准,但是,不是用于所有的患者,有两个重要条件:(1)PDL1表达≥50%;(1)EGFR/ALK突变阴性。必须同时满足这两类患者的朋友才能优先选用免疫治疗。这类患者占比27%。很多患者很疑惑,PDL1高表达可以理解,为什么我们靶向突变的不行。小编汇总一下数据告诉大家,靶向是具有驱动基因突变患者的不二选择。 Keynote-001 Ib期试验: K药治疗EGFR突变的NSCLC患者 既往单中心的Keynote-001试验中发现,Pembrolizumab(Keytruda,K药)治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,对没有使用过小分子靶向药(TKI)治疗的患者效果比使用过EGFR靶向药治疗的患者好。EGFR突变NSCLC接受K药治疗的30名患者中,4名未经TK治疗的患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)明显长于之前接受TKI治疗的26名患者(中位PFS,157.5 vs 56天;中位OS,559 vs 120天)。 II期试验: K药治疗EGFR突变的NSCLC患者 上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究,而且数据量很小。为此,研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性,又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者,其中64%为敏感突变(19、21突变),并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现,10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者,接受PD-1治疗的有效率几乎是0(0/10)。进一步分析显示,在这10名患者中,有7位在接受PD-1治疗后,肿瘤趋于稳定状态。在这些患者中,有2位采用了化疗,剩下的7位都接受了靶向治疗。 这些患者接受PD-1治疗疗效不佳,而且影响了后续治疗效果,所以虽然研究数据较少,研究人员还是认为,对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者,即使PD-L1表达超过50%,还是应该将靶向治疗放在首选。 除了单药外,PD1单抗联合化疗在初治晚期肺癌也获得了适应症,即keytruda联合培美曲赛+化疗用于晚期初治的NSCLC患者,但是EGFR/ALK依然要阴性。所以无论单药还是与化疗联合,EGFR、ALK突变的患者初治都不要以免疫为主,要靶向先行。在下面IMpower150试验中,采用PDL1单抗A药联合化疗治疗晚期初治NSCLC患者,我么你可以看到EGFR突变的患者依然没有从PDL1的加入方案中获得绝对的治疗优势。(两个都与中线相交,无统计学差异) Impower150试验: A药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者 但也有试验挽回了一点面子,即采用免疫治疗黄金组合PD1单抗+CTLA4单抗治疗晚期初治肺癌,似乎有效率还算ok。比野生型的要好。但是治使用单药nivolumab的话,EGFR突变的肺癌患者的有效率又是惨淡。 CheckMate-012试验: O药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者 CheckMate-012是一项多臂1b期临床研究,旨在评估在不同剂量、不同方案中,Nivolumab单药,或者与Ipilimumab联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性。 Part 2 靶药耐药后使用免疫治疗,整体惨淡,I药独秀 对于上述中的初治EGFR突变的患者使用,小编已经说明白,靶向优于免疫化疗。但是如果靶向耐药后呢,能否使用免疫治疗呢?这确实比较难回答,首先FDA对于靶向耐药后的肺癌患者使用免疫治疗是获批的。但是实际经验以及临床数据来看,却让人彷徨。 在下面经典PD1药物K药和O药的二线试验中,我们看到,对于EGFR突变的患者在靶向耐药后分别使用免疫或化疗。不忍看的是,免疫并没有优于化疗,甚至偏向化疗。 Keynote-010试验: K药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 而另一种PD-1的抑制剂Pembrolizumab在其III期临床试验中也得出了相近的结论,EGFR敏感突变的患者其总生存获益远不足野生型患者。 图:KEYNOTE-010研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Pembrolizumab获益远不如EGFR野生型患者,方块越往右偏表现化疗越有优势。 Checkmate-057试验: O药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 对Checkmate-057试验的582位患者进行亚组分析发现,有82位EGFR突变的肺癌患者,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。EGFR敏感突变的患者不能从Nivolumab治疗获益。 图:CheckMate 057 研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Nivolumab治疗后不获益,方块越往右偏表现化疗越有优势。 OAK试验: Atezolizumab二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 OAK试验共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。 图:OAK研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Atezolizumab治疗后不获益 因此,上述的临床试验结果和回顾性分析后,NCCN指南指出,EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱,可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。 图4:回顾性分析发现,EGFR突变或ALK突变的患者,客观缓解率远低于野生型患者   而且,甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变,用PD-1治疗后爆发进展。 当这些数据一锤定音的将EGFR突变的NSCLC患者排除在PD-1/PD-L1治疗之外,认为:EGFR突变的NSCLC患者使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%,而靶向治疗的有效率高达70%以上,而且可能出现爆发进展,以及副作用增加的结果,但是令人欣喜的是ATLANTIC试验。该试验是阿斯利康的PD-L1作为二线及二线以上治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的2期临床试验。 ATLANTIC试验: Durvalumab三线治疗EGFR突变的NSCLC患者 在该试验中,EGFR突变的患者,如果PD-L1表达率≥25%,其也能从Durvalumab的治疗中获得更多的生存获益,ORR为12.2%,总的OS达到13.3个月,绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亚组分析,还多2.4个月。因此,该项研究认为,如果患者具有EGFR突变,但是PDL1表达≥25%时,也可以从PDL1单抗IMFINZI(durvulumab)中获益。因此,一刀切似乎也不是定局。 但是小编在这里要强调一点,在ATLANTIC研究中使用功能的PDL1的检测抗体是SP263,由此抗体检测后在进行评分。不要采用其他免疫药物的抗体检测后按25%来划分,因为不同的抗体患者人群分布是不一样的。比例代表的意义也不一样。 比如,在临床试验人群中,ATLANTIC试验中PD-L1≥25%的患者比例和KNOTE系列试验中的PD-L1≥1%的比例也是很相近的。 此外抽烟史也在其中插了一脚,意大利有项研究发现,揭示了抽烟的NSCCL患者,不管有没有EGFR突变,使用PD-1治疗的有效率都超过了20%,且有效率接近。该研究共有1588名患者,102名患者有EGFR突变,其中有51名患者从来没有抽过烟,34名患者曾经或是现在抽过烟。研究结果为:EGFR突变,抽烟与不抽烟的,使用PD-1治疗,前者的有效率为20.6%,后者仅有1.9%。十倍,残暴的差距!只要抽烟,不管有没有EGFR突变,使用PD-1治疗的有效率都超过了20%,且有效率接近。 而且,似乎靶向与免疫互相伤害。小编曾经分享过一篇由吴一龙教授团队发表在“JTO”上的一项回顾性研究,首次揭示了EGFR突变晚期肺癌原发耐药的免疫机制,确认免疫因素对靶向治疗疗效的影响,同时提出EGFR突变肺癌应用免疫治疗的潜在优势人群。点击链接查看:吴一龙团队新发现:PDL1高表达对TKI靶药疗效具有负向影响! Part 3 为什么?why? 这么多研究比较下来,EGFR突变的免疫治疗曲折重重。有的患者会不公的问为什么?其实这里面是有内部深刻的机理的。 关注免疫的朋友应该了解,我们说的PD1/PDL1药物进到身体主要是激活免疫T细胞,恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。而T细胞为什么能从万千细胞中识别出肿瘤细胞呢,主要是由于肿瘤细胞会由于其内部基因突变等改变出现大量与正常细胞不一样的蛋白抗原。 以此推论,患者突变负荷越大,免疫治疗疗效越好。这一论点已经得到很多研究的证实不容置疑。 而我们的EGFR/ALK突变的患者由于一个驱动基因管天下,其他突变少很多,所以整体突变负荷低于全体肺癌患者,因而免疫疗效不是那么乐观。 综上所述 初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估,免疫似乎不是唯一选择。 EGFR突变患者适合PD-1免疫治疗的潜在人群为: 1.对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的; 2.有抽烟历史的; 3.多线治疗后仍有PD-L1高表达的。 并不是所有EGFR突变的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗,PD-L1单抗Durvaluamb就给了大家很多转机和可能,特别是PD-L1高表达的EGFR突变的NSCLC患者。 参考文献: 1.Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,...

李峻岭教授浅谈肺癌的免疫治疗

随着医疗技术的迅猛发展,免疫治疗已然成为肺癌治疗的一大热点,患者对免疫治疗寄予厚望,都希望及早获益于全球免疫治疗新药。在临床工作中,越来越多的患者前来向我咨询关于免疫治疗相关问题,最常见的是对于靶向和免疫治疗的选择问题。今天我就尝试从这个问提切入,带大家一起了解靶向治疗及免疫治疗在非小细胞肺癌中全程治疗过程中的应用。   免疫治疗在肺癌的应用?哪些患者适用免疫治疗?   目前,以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗药物占据了半壁江山,利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路,可增强自身免疫反应,使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞,打破肿瘤免疫逃逸机制,从而抑制肿瘤,实现治疗癌症的目的。   2014年,百时美施贵宝的纳武单抗(Opdivo)与默克的派姆单抗(Keytruda)相继获批上市。2016年10月,FDA批准PD-1抑制剂作为一线药物治疗非小细胞肺癌,这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑,也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。   不容忽视的是,FDA的批文中列举了两个重要条件:肿瘤组织PD-L1高表达,表达水平超过50%,无EGFR基因突变或ALK基因重排。由此我们可以得出以下结论:首先,对于EGFR或ALK阳性的非小细胞患者,不推荐一线使用免疫治疗;其次,对于晚期肺癌一线治疗,免疫治疗的使用仅限于PD-L1检测大于50%的患者。   我们听到的鼓舞人心的疗效数据只是冰山一角,在免疫治疗热潮之下需要冷静思考,认真审视PD-1抑制剂的应用。   首先,PD-1抑制剂治疗并不是对所有肿瘤患者都有效,PD-L1是否高表达是目前预判药物效果的重要指标,PD-L1检测阳性患者更大概率会受益,检测阴性的患者也有获益可能,例如肺癌,PD-1抑制剂仅对大约30%的肺癌患者有效果,但如果PD-L1检测结果阳性,有效率进一步提高到50%左右。另一个预测指标是突变负荷,高者疗效较好。因此,在治疗前建议接受PD-L1相关基因检测,及先关检查。但是由于目前PD-L1检测工作的落后,检测方法和标准各异,绝大多数患者都是盲试,所以无法预测药物的有效性。   其次,疗效的判断存在一定困难。免疫治疗中约7%的患者会出现假性进展,即在影像学评估上肿瘤增大,但是继续用1-2个疗程后肿瘤明显缩小。   此外,免疫治疗并非毫无毒性,副反应的管理不同于化疗,大约5%-10%患者会出现严重免疫相关炎症反应,例如间质性肺炎、肝功能等多种问题。因此在使用PD-1抑制剂治疗时,应接受经验的临床医生的指导和监督。   对于EGFR或ALK突变患者,如何选择免疫治疗?   2017年8月,ASCO针对IV期非小细胞肺癌更新了一线治疗和二线治疗指南,增补了对免疫疗法,以及EGFR或ALK突变患者的治疗方案的推荐。   一线治疗: 1.首先对EGFR突变阴性,ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者: 对肿瘤中PD-L1高表达(肿瘤比例评分TPS≥50%)患者,建议单独使用派姆单抗(Keytruda); 不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法; 对PD-L1低表达(TPS<50%)的患者,医生应提供标准铂类化疗; 2.对于EGFR突变阳性,ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者靶向治疗的一线治疗方案同2015年指南,保持不变,具体方案如下: 对EGFR敏感突变患者,建议使用阿法替尼(吉泰瑞)、厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙) 注:中国患者还可以使用埃克替尼(凯美纳); 对ALK重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞); 对ROS1重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞); 对于其它敏感突变患者,如没有适合靶向药物,请听从医生安排是否使用PD-1抑制剂。   二线治疗: 如果肿瘤中PD-L1高表达(TPS≥1%)患者,且未使用过免疫疗法,建议使用纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)或阿特珠单抗(Tecentriq); 如果肿瘤中PD-L1表达低(TPS<1%),或PD-L1表达水平未知,建议使用纳武单抗(Opdivo)、阿特珠单抗(Tecentriq)或化疗; 不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法; 对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者,医生应该提供标准化疗;对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者,如果肿瘤有T790M突变,建议使用奥希替尼(泰瑞沙),如果没有T790M突变,建议使用化疗; 如果使用过克唑替尼,应该提供第二代ALK抑制剂或选择化疗。 还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗;   一线使用靶向治疗后还有机会使用免疫治疗么?效果如何?   2017年的ESMO年会上,意大利专家分享了PD-1药物治疗EGFR敏感突变患者出现耐药后的经验,结果显示:在靶向治疗耐药后,继续使用PD-1药物的有效率为9%,疾病控制率为30%,中位生存时间为8.3个月。尽管有效率不高,专家依然坚持EGFR突变的患者靶向治疗耐药后,可以考虑PD-1治疗,因为这个阶段没有更好的治疗方案,PD-1药物的副作用也相对较低。   毋庸置疑,免疫治疗给肺癌患者带来新的希望,但由于肿瘤存在异质性及患者个体化差异,将免疫治疗药物视为“神药”是万万不可取的!诸多问题尚有待解决,如PDL-1检测、耐药性、毒副作用等。就EGFR、ALK阳性肺癌患者而言,从一些相关研究看,直接使用免疫治疗PD-1抑制剂的效果并不理想,而目前已有多种有效靶向药物可用,因此我建议患者先行使用靶向治疗,耐药或无效后再使用PD-1抑制剂。   对于肺癌“全程”和“综合”治疗管理,化疗、靶向、免疫等多种方法“一个都不能少”,也只有将化疗、靶向、免疫等多种方法有效结合,才能真正更好地帮助到更多患者。而对于EGFR或ALK阳性患者,靶向药物是肺癌治疗中的必经之路!   https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/lijunling_5595512172.htm   始发于微信公众号: 肿瘤免疫细胞治疗资讯

小细胞肺癌PD-1免疫治疗的研究进展

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中侵袭性强,生长速度快,早期易远处转移的神经内分泌肿瘤,约占肺癌患者10%~15%。虽然一线化疗对80%SCLC患者有效,但终将出现疾病进展,二线治疗后暂无指南推荐的标准治疗药物。免疫治疗是依靠肿瘤患者自身免疫系统清除肿瘤细胞。此研究机制给SCLC患者带来了希望,本文将对SCLC免疫治疗机制、最新临床试验结果及免疫治疗的不足之处加以综述。 SCLC免疫治疗的机制 有研究表明,机体免疫系统可以识别和清除肿瘤细胞,此为肿瘤免疫治疗的理论基础。肿瘤抗原蛋白借助树突细胞的摄取和呈递,激活T细胞,从而杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞还可以利用保护正常组织免受炎症反应伤害的免疫检测通路(如PD-1通路)逃避免疫系统攻击。因此抵抗免疫逃逸系统的思维方式可能会开启肿瘤免疫治疗的新篇章。 SCLC存在免疫原性,临床患者常伴发与原发肿瘤或转移病灶无直接关系的症状或体征,例如Lambert-Eaton综合征,发生机制主要是表达于SCLC肿瘤细胞表面和正常神经细胞表面的相同抗原产生的特异性免疫反应所致。 SCLC存在免疫原性的另一证据是免疫活性与患者预后存在相关性。例如,肿瘤细胞浸润CD45+T细胞数目越多,SCLC患者的生存期越长。最新数据显示,肺癌突变负荷越大,对抑制PD-1通路的免疫治疗药物敏感性越高。而SCLC具有高突变负荷的特征,因此PD-1通路抑制剂可能成为SCLC的有效治疗方法。 免疫治疗 免疫治疗是指借助肿瘤细胞免疫原性激发宿主对肿瘤抗原产生免疫应答,以杀伤肿瘤细胞。由于免疫治疗一旦起效疗效持久,且不良反应相对少等特点,倍受临床关注。现阶段CTLA-4与PD-1/PD-L1是研究较为火热的2个免疫靶点。 2.1抗CTLA-4免疫治疗 CTLA-4是一种表达于T细胞表面的跨膜蛋白受体,在T细胞激活的早期发挥免疫调节作用。代表性药物为依匹单抗。已证实依匹单抗可明显延长中晚期黑色素瘤患者的总生存,且对于依匹单抗的研究正逐渐向SCLC免疫治疗领域发展。基于某种化疗药物能够增加依匹单抗活性的临床前研究结果,一项Ⅱ期临床试验,在紫杉醇+卡铂基础上加用依匹单抗治疗晚期肺癌患者疗效及安全性的结果显示,针对SCLC亚组,其结果是单用化疗、化疗与依匹单抗分时段及同步3组免疫相关的无进展生存期(irPFS)分别是5.3个月、6.4个月和5.7个月;中位生存时间(mOS)分别是9.9个月、12.9个月、9.1个月;中位无进展生存期(mPFS)分别是5.2个月、5.2个月、3.9个月。3组的irPFS、mPFS、mOS均无统计学差异。因此,化疗的基础上加用依匹单抗并未延长患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。此研究的局限性在于紫杉类+卡铂方案并不是SCLC患者传统的标准治疗方案,因此在此方案基础上加用依匹单抗临床实用价值有限。同时3组治疗期间不良事件的发生率,加用依匹单抗组均高于单用化疗组。较为突出的不良事件包括腹泻、口腔炎、肺炎、寒颤、皮肤瘙痒、皮疹等。结论是化疗基础上加用依匹单抗不但未改善总生存,还增加了不良反应。 2017年5月结束的一项随机Ⅲ期临床试验结果显示,依匹单抗+化疗组(依托铂苷/铂类)与化疗+安慰剂(对照组)mOS分别为11个月和10.9个月;mPFS分别为4.6个月和4.4个月。依匹单抗+化疗联合组与对照组发生严重不良事件的比例分别为316/562(56.23%)和278/562(49.55%)。其中粒缺性发热、垂体炎、甲亢、甲减、恶心呕吐、腹泻、结肠炎的发生率明显高于对照组;另外发生药物所致肝损伤、肺炎、败血症、急性肾衰竭、肺栓塞、皮疹的例数依匹单抗联合治疗组亦较高。治疗相关的停药的比率,2组分别为18%和2%。且联合治疗组中有5例发生治疗相关的死亡,2例死于结肠炎,2例死于败血症,1例死于肝毒性;对照组治疗相关的死亡有2例,1例死于败血症,1例死于重度骨髓抑制。结论是对于新诊断的广泛期SCLC患者在依托铂苷联合铂类化疗的基础上加用依匹单抗未能延长患者的总生存,却增加了免疫药物相关不良反应及死亡风险。 依匹单抗联合其他治疗方法,包括依托铂苷/卡铂、放疗、纳武单抗等的临床研究都在进行中(表1)。一项依匹单抗联合依托铂苷+卡铂治疗广泛期SCLC的Ⅱ期临床研究,暂入组42例患者,38例可进行有效性评估,6/38例通过RECIST评估标准达到1年的无进展生存时间。mPFS、irPFS、mOS分别为6.7个月、7.3个月、17个月。根据RECIST评估标准和免疫相关评估标准,21/29例(72.4%)存在客观疗效,28/33例(84.8%)存在免疫相关的客观反应。35/39(89.7%)例存在至少一种以上的3级不良反应,27例(69.2%)与依匹单抗相关。出现神经系统不良事件的患者有19例(49%),其中有4例(10%)患者程度为5级,并有3例(8%)与应用依匹单抗有关,1例患者伴有严重头痛症状,已证实此患者头痛症状与预防性颅脑照射无关,因此推测引起头痛的原因很可能与依匹单抗所致的中枢神经损伤有关。其他发生率较高的与免疫治疗相关的不良事件包括腹泻(72%)和皮疹(51%)。共发生5例(13%)与依匹单抗药物相关的死亡事件,2例患者是由于治疗期间出现的心脏原因和粒细胞减少性脓毒症,另外3例是在治疗结束4~5个月分别出现了肺炎,自身免疫性脑炎及脓毒症。结论是患者的mOS(17个月)高于近期其他临床试验数据报道结果(14个月),但此研究入组患者数量较少,还需Ⅲ期临床试验予以研究证实。对于某亚组的晚期SCLC患者可能会获益于依匹单抗联合依托铂苷/卡铂治疗方案,因此需要寻找新型的Biomarker挑选更适合免疫治疗的优势人群。 2.2抗PD-1/PD-L1治疗 表达于T细胞表面的共抑制受体PD-1与PD-L1,在肿瘤细胞侵袭宿主免疫系统中起到重要作用。临床前研究显示,PD-1/PD-L1高表达的肿瘤细胞可产生免疫逃逸,进而实现肿瘤局部浸润及远处转移,并与肿瘤患者病情的控制和治疗结果有关。 一些抗PD-1/PD-L1治疗SCLC患者的研究已获得了较好效果。有关PD-1抑制剂纳武单抗的临床试验CheckMate 032显示超过一半的患者既往接受过2种或2种以上化疗方案,但1年的总生存率(纳武单抗3 mg/kg单药组和纳武单抗1 mg/kg+依匹单抗3 mg/kg组)与以往二线治疗(拓扑替康或氨柔比星)数据相比基本一致。大部分的治疗相关不良反应为轻度到中度,低于临床试验报道的拓扑替康或氨柔比星治疗所致不良反应发生率。其中纳武单抗3 mg/kg单药组、纳武单抗1 mg/kg+依匹单抗3mg/kg组、纳武单抗3 mg/kg+依匹单抗1 mg/kg组、纳武单抗1mg/kg+依匹单抗1 mg/kg组发生3/4级不良事件的例数分别是13/98(13%)、18/61(30%)、10/54(19%)、0/3(0%)。在纳武单抗1 mg/kg+依匹单抗mg/kg组有2例患者死于治疗相关不良反应(包括重症肌无力和肾功能衰竭);而纳武单抗3 mg/kg+依匹单抗1 mg/kg组有1例患者死于治疗相关肺炎。此研究中SCLC患者不良反应的发生率似乎高于其他恶性肿瘤,可能与SCLC患者存在副瘤综合症相关。既往研究结果显示,出现免疫相关不良反应越明显,预示着可能会有较好的治疗效果。因此SCLC患者是否存在某一优势人群,会产生免疫治疗最佳疗效。此研究纳入的患者并没有考虑到一线方案的疗效,若对不同疗效亚组进行分析,可能会有新的发现。且此研究患者的疗效是相比于二线化疗方案(拓扑替康或氨柔比星),而临床中常用的二线治疗以环磷酰胺+表柔比星+长春新碱三药联合方案较多,且临床中随着用药规范及辅助用药的保驾护航,化疗相关的死亡风险亦已降低至接近为零。因此抗PD-1/PD-L1治疗SCLC还需要更多Ⅲ期试验支持。 一项头对头比较纳武单抗和化疗(拓扑替康或氨柔比星)的随机、开放、Ⅲ期临床研究(Check-Mate331),共招幕局部或晚期一线接受以铂类为基础化疗方案进展的SCLC患者568名,研究数据将于2018年3月初步完成统计,此研究结果对于SCLC未来选择二线治疗方案将会有一定的影响。而一项随机、开放、Ⅱ期临床研究(STIMUL)比较传统放化疗治疗后序贯纳武单抗+依匹单抗与单用放化疗治疗局限期SCLC患者有效性及毒性反应的差异,计划于2019年10月结束数据采集。此研究结果可能对于SCLC提高5年生存率带来新希望。目前广泛期SCLC患者在一线含铂双药联合化疗结束后,稳定期除了选择中药作为维持性治疗外,目前尚无标准治疗方案可供选择。一项随机多中心、双盲的Ⅲ期临床试验正在对晚期SCLC一线以铂类药物为基础治疗后的患者进行研究,比较应用纳武单抗,纳武单抗+依匹单抗以及安慰剂作为维持性治疗时3组的OS与PFS差异。进而解决SCLC维持性治疗方案选择问题。针对PD-1靶点的另一个免疫抑制剂帕姆单抗的临床试验CheckMate 028旨在研究对于一线治疗失败的PD-L1阳性的广泛期SCLC患者帕姆单抗的有效性和安全性,疗效结果显示与既往拓扑替康的反应率(7%~24%)相比,帕姆单抗是33.3%,且疗效的维持时间更长。药物不良反应与其他实体肿瘤相似。此研究结果预示着对于多线治疗失败的SCLC患者,帕姆单抗可能会改变PD-L1阳性的亚组患者的治疗现状。而正在进行的针对复发耐药SCLC的另一项随机、开放的Ⅱ期研究,其意义在于研究帕姆单抗可否延长拓扑替康作为标准二线方案治疗的PFS,若结果为肯定,则SCLC患者增加了二线治疗药物的选择。 PD-L1除了作为PD-1配体实现肿瘤免疫逃逸,还可作为受体与T细胞表面的CD80分子结合,传递免疫抑制信号。因此阻断PD-L1可以移除免疫抑制信号,并刺激机体抗肿瘤系统。 讨论 肺癌的治疗已从化疗时代、靶向治疗时代,逐渐迈向Check-point抑制剂时代。大量临床试验正在探索免疫抑制剂在SCLC患者治疗过程中的临床价值,由于SCLC二线后暂无标准治疗方案可以选择,因此免疫治疗可能成为目前临床具有前景和挑战性的新方法,现已有临床试验证实免疫治疗疗效不劣于非标准的化疗方案,但在标准化疗方案的基础上加用免疫治疗尚无确切数据证实有临床获益,与此同时却增加了临床不良事件发生率及治疗相关死亡风险。且试验入组患者例数较少的情况下,已出现较多患者死亡,因此引发对免疫治疗方法的深思。首先分析SCLC免疫治疗疗效低于其他恶性肿瘤,一方面可能由于SCLC本身恶性程度高,肿瘤异质性强等特点,肿瘤细胞内存在尚未被发现的其他特殊的免疫治疗重要靶点;另一方面,SCLC倍增时间短,进展迅速,而免疫治疗起效时间相对较长,免疫治疗尚未达到最大获益时,SCLC可能已发生病情进展及远处转移。最新的研究数据得出纳武单抗单药或联合依匹单抗治疗肿瘤突变负荷(TMB)高的SCLC客观反应率和总生存优于TMB平均值或低值的SCLC人群。分析其原因可能是由于SCLC患者TMB高,而TMB高会产生较多的新抗体,更适合接受免疫治疗。因此需要找到更优的Biomarker,如PD-L1、TMB等指导临床治疗,并期待SCLC治疗领域不久将翻开新的篇章。 关注微信tarre-dina了解更多相关信息和医学知识 文章节选自:中国医科大学学报第47卷第8期 始发于微信公众号: 肿瘤医学论坛
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