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肺癌靶向药克服耐药谁是最佳的一线治疗用药-易瑞沙or奥希替尼?

肺癌的治疗,EGFR突变是不幸中的万幸,但耐药是浇灭这希望之火的一盆冷水。今天的我们,面对晚期肺癌,尽管有层出不穷的靶向药物,但依然不能根治的最主要的原因就是耐药。 8月19日,在2018中国肿瘤学大会上,来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授教授做了题为《EGFR耐药的困惑》的报告。 在报告中,张力教授谈到目前很多临床试验都证明了靶向药物的缓解率(ORR)明显优于常规的化疗,无进展生存期(PFS)也明显优于常规的化疗。但是很遗憾的是,到目前为止,我们还没有看到患者总生存期的明显改变。   2017年《Science》发表的分析研究称:一线使用靶向药物,跟一线使用化疗,两者总生存期,没有太大差异。 但张力教授又提出了一个新问题,在总生存期没改变的情况下,从无进展生存期而言,也就是患者可以保持高质量生活的角度而言,我们一线应该选择哪种药物呢?随即,他打开了下面这张图。   图片来自张力教授中国肿瘤大会演讲《EGFR耐药的困惑》 因为肺癌的类型众多,有携带EGFR驱动基因的患者,也有没驱动基因的患者;耐药后有明显突变靶点(T790M阳性)的患者,也有另外的基因变异的患者。 就像所有医学问题一样,谈最佳一线治疗的前提是要明确针对的患者人群,这张图所探讨的最佳用药,其实是针对EGFR阳性的患者中由T790M突变导致耐药的这部分人群。     方案一 一代靶向药物作为一线用药 无进展生存期:19.6-23.2个月 众所周知,一代靶向药物有三种,分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,这三种药物在疗效上没有明显差异,毒副作用略微不同。   从吉非替尼的IPASS研究、厄洛替尼的BR.21研究、埃克替尼的ICOGEN研究以及后续的相关研究来看,一代靶向药物对于晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期是处于9.5个月到13.1个月之间的。 当然,这个数据是中位数,也就是说一半以上的患者都可以达到这个时间。 一代药物耐药之后,如果是T790M突变导致的,那下面的选择毫无疑问就是使用三代靶向药物奧希替尼(泰瑞沙)了。根据AURA3研究,这部分患者使用奧希替尼之后的无进展生存期的中位数是10.1个月。 这样加起来,患者一共能够有19.6-23.2个月的无进展生存期。 这个方案,其实是目前我们国家大部分患者都采取的方案,因为耐药是不可避免的,一代用药耐药了,至少还有药可用。从经济角度而言,这也是相对合理的选择。 方案二 二代靶向药物达克替尼作为一线用药 无进展生存期:24.8个月 在2017年美国ASCO年会上,公布了一项三期临床试验结果:在一线治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌方面,和吉非替尼(易瑞沙)相比,二代靶向药达克替尼将缓解持续时间平均延长了6.5个月,中位无进展生存期达到了14.7个月。 耐药之后的患者,再使用奧希替尼,一共可以获得24.8个月的无进展生存期。 香港中文大学临床肿瘤系主任Tony Mok医生是这项研究的负责人,他认为从无进展生存期的临床试验结果来看,达克替尼是目前效果最好的药物,应该考虑将它作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗新选择。 很多人不知道,达克替尼并不是新药,十多年前就已经开始了相关的研究,但它在一线治疗和末线治疗非小细胞肺癌的临床试验都失败了。 达克替尼是一种不可逆的络氨酸酶抑制剂,阻断效果比一代药物更好,可以更长时间地抑制肿瘤细胞生长,但同时因为它的这一化学特性,会对患者带来更强的毒性作用,特别是皮肤和胃肠道。 所以很多专家认为,尽管达克替尼的效果更好,但副作用也更大,患者和医生在使用二代药物时要权衡利弊。 方案三 一代靶向药物和抗血管生成药物作为一线用药 无进展生存期:26.1个月 在这个方案中,联用的药物是一代TKI厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐珠单抗,数据来自于NEJ026临床试验,结果显示患者的无进展生存期达到了16个月,同样对于耐药后出现了T790M突变的患者使用奧希替尼,这样患者的无进展生存期一共可以达到26.1个月,超过了方案二,是四种方案中无进展生存期最长的方案。 NEJ026是第一项探索厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的III期研究,在今年的ASCO上也做了相应的报告,这个研究的结论是:厄洛替尼+贝伐珠单抗的方案可以显著延长患者的无进展生存期,而且耐受性良好,可以作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者新的治疗选择。 方案四 三代药物奥希替尼作为一线用药 无进展生存期:18.9个月 非小细胞肺腺癌如果存在EGFR基因突变,一般而言都是选择方案一,但一直有一种争论——如果病人一线使用三代药物,也就是绕过一代药物,会不会更好? 这个假设有个令人纠结的问题:EGFR突变的患者中使用一代靶向药物产生的耐药的突变如果不是T790M,这部分病人就无法因为一线使用获益。 如果我们暂且不纠结这个问题的话,发布在新英格兰医学的一篇研究论文,第一次展示了对于EGFR阳性的肺癌患者,直接使用三代药物与直接使用一代药物的III期临床对比数据。 研究入组了556名肺癌患者,这些患者之前没有接受过治疗,而且都有EGFR基因的常见突变,即EGFR基因的19外显子缺失突变,或者21号外显子的L858R点突变。 研究数据表明,一线使用奧希替尼治疗的病人无进展生存期显著优于吉非替尼或厄洛替尼,无进展生存时间是18.9个月,而使用吉非替尼或厄洛替尼的无进展生存时间为10.2个月,相差了近一倍。 按照这个结果,如果患者使用方案一,其实和直接使用三代靶向药物的无进展生存期是差不多的。当然很多医生和患者还是更倾向于按照一代药物耐药后再用三代药物的顺序,因为多一种药物就多一种选择。每个患者先使用一代药物后,因为产生耐药的时间不同;但耐药之后还有三代药物,心里更踏实,从经济角度而言也更容易接受。 把这四种方案拿到台面上对比,以无进展生存期作为标准的话,方案三>方案二>方案一>方案四。但实际上我们再看一下最终的数据,差别也并不大。 张力教授《EGFR的耐药困惑》报告的最后一张幻灯片,有一句话(下图) Before I came here I was confused about this subject. Now having listened to your lecture, I am still confused, but on a...

肺癌EGFR靶点靶向药第一、二、三代药区别及如何选择

去年,肺癌的靶向治疗只有一代药,最近二代药、三代药都获得了批准(本次谈及的肺癌靶向药均为肺癌EGFR靶点的靶向药),患者高兴之余,询问的最多的问题就是:这些药有什么区别?我该怎么选?选择靶向治疗药物有顺序吗?哪个药物的疗效最好? 要回答上述问题,首先我们要搞清楚一、二、三代药指的都是哪些药,区别在哪里。   癌症从本质上来说是一种基因病,所有的癌症均来源于基因突变,基因突变会导致癌细胞的出现,且不断生长。虽然目前还很难把突变的基因变成正常的基因,但是可以通过药物使癌细胞的信号传导中断,从而阻止癌细胞的生长。   这种治疗就被形象地称为靶向治疗,也就是说药物就像子弹一样,瞄准作用靶点,并精确地与靶点结合、从而锁住靶点。靶向治疗的出现使晚期肺癌患者的生命大大地延长了,并且副作用远远小于化疗,疗效也比化疗要好,起到了使患者能够活的长,活的好的效果。   最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物,包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)等。这些药物与靶点的结合并不牢固,结合一段时间就分开了,因此被称为可逆的靶向药物。  以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合,永久地锁住靶点,不让它“作恶”,同时二代相比一代作用靶点更加广泛,这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。  三代靶向药物如奥希替尼是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变(T790M),具有高度的特定基因突变选择性。   一、二、三代靶向药适用人群有所不同,因此在使用上并不是简单的1、2、3的顺序。   一代和二代靶向药的适用人群比较相似,都是用于患者的初始治疗,二代比一代显示出更好的疗效,而三代靶向药适用于患者在接受一代或二代靶向药治疗之后、且出现了特定的耐药基因突变。   我国著名的肺癌治疗专家广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院肿瘤防治中心主任吴一龙教授强调:“二代靶向治疗药物虽然上市时间比一代晚,但并不是说要一代治疗失败才用二代,这种观念是不妥的。我们可以一开始就对适合靶向治疗的患者使用二代药,因为无论是从临床研究结果还是从日常治疗的情况来看,二代药物的疗效非常稳健,并首次证明能提高总生存率,我们把二代药物作为一线治疗,就是要让患者获益更多,生存时间更长。而三代药物目前则应该用于一、二代药物发生耐药以后,它主要针对的是T790M这种基因突变类型 。”   临床研究显示:二代靶向药阿法替尼与一代药物吉非替尼比较,可以显著降低肿瘤进展风险达26%,显著降低治疗失败风险达26%,对于肿瘤缩小的效果,阿法替尼达到70%,而吉非替尼只有56%,差距还是非常明显的,同时两种药物的不良反应都差不多,没有明显差别 。   上述介绍了肺癌一、二、三代靶向治疗,简单归纳为:一代是可逆的,二代是不可逆的,三代是选择性的;一代和二代用于初始治疗,而三代用于一代或者二代之后。   打个比喻,对肺癌的靶向治疗就像足球比赛一样,为了取得比赛的最终胜利,教练总会首先派上新引进的实力强劲的球员上场,而二代靶向药就像球队新引进的高水平球员,综合实力比一代药更强,是优先考虑的主力球员,而三代药则是针对特定场上位置的替补球员,是这些特定位置球员出现体力不支时替补上场的。   至于什么样的患者适合靶向治疗,还是要看基因检测的结果,因此,晚期肺癌患者在决定治疗方案之前,一定要进行基因检测,一代药、二代药可以用于所有EGFR基因突变阳性的患者,在我国,适合一代或二代治疗的有EGFR基因突变的肺腺癌患者占到了50% ,可见机会还是不少的,患者千万不要因为没有进行基因检测而错失良机。   引用文献: 1.Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer...

肺癌患者最关心的问题:有没有延长耐药的办法?

遇上耐药,我不怕不怕啦! 在大部分人眼里,癌症是一种可怕的疾病,尤其是肺癌。肺癌的发病率在全国排名第一,科学研究者们在肺癌治疗领域更加努力地研发新药,求得为肺癌患者们延长生存期。靶向治疗的出现,着实让大部分的晚期肺癌患者看到希望,不仅仅能精准杀死癌细胞,又不损害其他正常细胞,副作用小,生活质量也得以提高。 靶向治疗这么好,只是吃吃口服药就能治疗肺癌,这无疑为肺癌患者打开了一扇生存之门,但困扰肺癌患者及家属的问题也随之而来,好不容易选好药物开始治疗,没多久就耐药了!   那么耐药到底什么意思?又为什么会耐药?什么样的情况提示我们耐药了?又怎么处理呢?不要着急,听小助理慢慢道来。 耐药就是药物不起作用了  为什么靶向药物会耐药? 这可能是所有的觅友都害怕、痛恨的问题。靶向药物虽好,可毕竟是外来化学药物对癌细胞进行干预,一方面人体的免疫系统会对药物产生新的免疫对抗,另一方面,狡猾的癌细胞由于它们‘流氓’的本性,还会产生新的突变和改变,慢慢适应并且逃脱药物的制裁。药物就再也发挥不了作用,这就是觅友们口中的耐药。即使之前有基因突变靶点,但是靶向药却不起作用了,就是这个道理了。比如肺癌EGFR靶点经典用药易瑞沙的耐药中位数是10个月,也就是大概有5成左右的患者在服用易瑞沙10个月后又发生疾病进展,虽然易瑞沙耐药之后现在已经出现了第三代的奥希替尼9291靶向药替代,但是服用奥希替尼仍然会出现耐药!   CEA(癌胚抗原指标)上升算不算耐药? 得知耐药现象的存在,不免会有觅友提心吊胆,生怕有一天耐药后就束手无策,常常会听到觅友们来咨询: 觅友疑惑 1. 胸膜结节增加算不算耐药? 2. 我吃吉非替尼, 脸上总有红点,这是正常反应吗?CEA(癌胚抗原指标)上升算不算耐药?做哪项检查能看出耐药不耐药? 3. 我父亲肺腺癌有脑转,原来用易瑞沙,观察后脑部病灶有发展,怀疑耐药,症状是口齿不清,走路腿没劲,踉跄步态。 4. 吃易瑞沙三个月了,吃前肺部肿瘤4cm,吃完第一个月时拍CT缩小为2cm,我们都很高兴。但是2个月后的这次检查发现又增长为3cm了,医生说可以接着吃易,不过我比较疑惑,这是耐药的表现吗?   小助理也常常看到热心的觅友给出回答: 一般肿瘤增大百分之三十定为耐药 有进展就是耐药了吧 如何判断是否耐药? 觅友们说的也不无道理,那到底如何科学判断耐药呢?   耐药一般有分3个类型,不同类型的耐药后续的治疗方案也可能存在很大的差异。   缓慢耐药 1. 在服用靶向药的过程中,每次复查出现CEA都在持续上升,但是影像学报告显示肿瘤大小没有缩小也没有增大,那么有可能缓慢耐药。但这个情况并不是停用靶向药的标准,影像学报告没有证实肿瘤在增大,不赞成觅友们停用正在使用的靶向药,换药或治疗方案。 2. 全身的一个或多个病灶很缓慢地进展,几厘米的肿瘤,大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况,继续服用之前的靶向药,可以选择联合一个温和的、单药的化疗,或者联合抗血管生成靶向药,都是可取的。毕竟可用的靶向药物有限,要省着点用,突然停药是不可取的,一部分情况下会引起肿瘤的“报复性”加速进展。 总结:在服用靶向药的过程中,如果出现缓慢耐药的情况,觅友们一定要及时的跟踪和监测病情指标,CEA作为动态参考指标,影像学才是判断是否的“金标准”。缓慢耐药后,不要急于换药,应该根据个体情况和主治医生的指示,再考虑下一步的治疗方案。 局部耐药 服用靶向药物中肺部控制的很好,肿瘤有见缩小,但是发现有其他部位的转移,如常见的脑转移、骨转移,那么这种情况就是出现了部分耐药了。 这个时候,觅友们可以考虑继续靶向治疗,同时对进展的局部加一点干预,比如骨转移可以放疗,脑转移可以伽玛刀等。   完全耐药 在最近30天持续服用靶向药的情况下,复查后直观的发现肿瘤明显增大,标志物有明显升高,甚至有其他部位的转移,体感上也有很大的变化,比如疼痛、咳嗽、头晕等。 这个时候,觅友们应尽快和主治医生讨论下一步的治疗方案,不要耽误了病情。   有没有延长耐药的方法? 1  穿插化疗能不能延迟耐药的发生? 有位觅友曾经咨询过我:肿瘤医院医生建议我先化2-4个疗在吃靶向药,或者交替用药,说可能会延长耐药期,这样可行吗? 我查询的相关资料,发现还真的有这样的研究。在动物身上的试验研究结果是:只要是最开始就使用了培美曲塞,不管是通过易瑞沙和培美曲塞联合治疗,还是两者药物交替穿插治疗,都可以延缓对易瑞沙耐药突变的产生。   2 联合抗血管生成能延长耐药吗? 这个试验目前正在研究,还没有正式的出试验结果。但是目前也有医生会给出靶向药联合抗血管生成药物联合使用的方案。甚至一些觅友在缓慢耐药以后,也有加上抗血生成药物的例子。关于是否作为觅友们缓慢耐药的治疗思路,还应跟主治医生商量后再做决定。 3 减轻压力,够延长耐药吗?   美国MD安德森癌症中心的科学家们,发表在最新一期《科学》子刊《Science Translational Medicine》上的实验研究表明:压力会导致肺癌耐药性的发生,加速癌细胞的生长。而缓解压力的常规药物,则能够起到增强抗癌药疗效的作用。   压力对癌症患者是不利的,但癌症的诊断以及必要的治疗必然会为患者带来压力。实验研究数据表示,压力激素能直接作用于肿瘤细胞,促进耐药性的生成。 4 中药可以延长耐药吗?   好多觅友都问过我这个问题,我也咨询过各大专家和医生们,他们对这个说法表示不是很认同,也没有相关的科学数据能够表明。对于中药的部分,小编既不反对也不提倡。确实不可否认中药能起到辅助治疗的作用,但是对于中药能延长靶向药这个说法,还是保留观点。    延缓耐药的正确打开方式,了解一下  保持好心情,过好当下的每一天,不想太多,在耐药来临后,也能从容面对。 小助理曾经见到过有觅友吃靶向药13年都没有耐药的呢!相关文章请点击:易瑞沙13年没有耐药,这位肺癌老人又创奇迹! 当然当耐药来临的那天,也希望觅友们不要惊慌,办法总比困难多,小助理也给觅友们整理过耐药后的解决方案哦。相关文章请点击:对抗耐药后的13种方案,快收藏起来吧!   觅友互动: 关于耐药,大家有没有一两句想说的话呢?欢迎在文章底下留言或关注小编微信tarre-dina了解相关信息和医学知识,我们共同对抗耐药这个“大难题”。一种药物能帮助觅友们度过一两年,换一种药物还能度过两三年,我们期待越多越多的药物被研发,晚期肺癌患者也能安安心心的迈过5年。   参考资料: Silvia La Monica, et al., Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition...
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