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肺癌患者使用靶向药联合化疗是否会延缓靶向药耐药?专家教你这样做

上期《靶向药轮换、与PD-1/PD-L1联用,可以延缓耐药吗?》推送后,我们收到了众多小伙伴儿的积极留言,在靶向药耐药这个话题上,需要聊的真是太多太多。   为了帮助大家更加了解靶向药耐药这一话题,我们从留言中精选出了三条代表性问题,并请到经验丰富的陈晓霞医生做出专业解答,希望为迷雾中的患者提供一定方向指引! 陈晓霞 同济大学附属上海市肺科医院副主任医师 ◽ 副主任医师,副教授,硕士研究生导师 ◽ 中国临床肿瘤协作中心(CSCO)会员 ◽ 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员 ◽ 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员 ◽ 上海市老年学学会医学会青年委员 01 飞影 请问专家,有些肺癌病人使用靶向药物可以长期获益,有效期达到2年甚至3年,在庆幸的同时仍心怀忐忑。如何才能及早发现靶向药物可能的耐药迹象?如果发现了之后是否有什么应对策略? 目前,判断靶向药物是否出现耐药,常用的临床评估方法是CT、MRI和骨ECT等影像学检测方法,当然患者的主观感受也比较重要,如出现咳嗽胸痛等症状加重,可以通过症状相关性的检查来进行疗效评估。新兴的液体活检由于无创和定量监测的属性,也越来越受到关注,但由于其检测敏感性与组织活检比较相对低,所以并未推向临床作为常规检测方法。   患者出现耐药的趋势后,可以分为有症状和无症状进展方式,快速进展和缓慢进展方式。因此,是否需要调整治疗方案,建议及时跟主治医生商量与讨论。 有些患者服用靶向药物,有效之后便觉得庆幸,但同时又在担心耐药。其实,患者本人完全可以放松心态,一则心态对于疾病的控制非常重要,二则是“兵来将挡水来土掩”,如果真的出现耐药,还有很多有效的治疗方法。 陈医生 02 阿达木 手术后没有实体瘤了,手术组织检查基因突变是EGFR的敏感突变,术后的各项检查指标正常,担心病情复发。请问专家,在空窗期是否需要服用靶向药物,这样做能否延缓复发和延长耐药期? EGFR-TKI在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌治疗中取得了巨大成功,但是EGFR-TKI是否也能在非小细胞肺癌的辅助治疗中发挥作用,目前的临床试验还没有确切定论。 部分患者在手术后会进行辅助化疗,这个与靶向治疗孰优孰劣,目前也正在探索中。去年一项中国CTONG发起的研究中,对比了吉非替尼与化疗(长春瑞滨+顺铂)在辅助治疗II~IIIA期(N1-N2)EGFR敏感突变型非小细胞肺癌III期临床试验的重磅研究结果。与化疗治疗组相比,接受吉非替尼治疗的患者能够延长DFS(无病生存期)10.7个月(28.7个月对18.0个月),肿瘤复发风险下降40%。此外,3年DFS率也在吉非替尼治疗组得到显著提高(34.0%对27.0%)。 陈医生 03 行lu人 边吃TKI靶向药边化疗,会不会容易耐药? 驱动基因阳性的患者服用靶向药物,与化疗相比,疗效更显著,且副作用更低。因此,对于这些患者,目前选择靶向治疗则是他们的一线治疗之选。 目前并没有确切的临床试验证明,靶向药物联合化疗比单用靶向药物的疗效更好、患者能够获得更多的生存受益。最近NEJ009(一项III期临床研究)长期随访的数据显示,一线使用靶向联合化疗组的患者生存期要长于单用靶向药物组,分别为52.2月和38.8月。但是联合组的毒性反应较高,后继耐药机制是否有差异尚不能知晓,所以不能确切回答是否应该一线联合治疗的问题,并且随着第三代EGFR-TKI的出现,这一问题的回答会更加不明确。 陈医生 看完专家解答,大家是不是对靶向药耐药有了更深的了解?还是又产生了其他疑问?   如今,越来越多的科研工作者投身靶向药耐药的研究中,并不断用强有力的临床证据刷新着肺癌患者的治疗宝典。相信随着科技发展与持续的科研投入,耐药疑云会逐渐消散,肺癌患者长生存不再是遥远的梦! 始发于微信公众号: 咚咚癌友圈

一波肺癌靶药来袭:2018肺癌靶向新药介绍-波齐替尼在列

40%的非小细胞肺癌患者会出现EGFR的突变,但大家可能不清楚,在EGFR众多突变靶点中,有一类铁公鸡突变,对常见的TKI原发耐药,即EGFR 20ins突变。约10%-12%的EGFR突变NSCLC患者会出现原发或者继发 20 ins,历史数据显示EGFR 20 ins的NSCLC患者一线使用EGFR TKI的ORR仅为3%-8%。 相呼应的,肺癌中还有一类20ins突变,即NSCLC患者中的另一种突变基因HER2。90%的HER2突变的NSCLC患者呈现外显子20突变。而4%的肺癌患者可以产生EGFR、HER2的双突变。 针对两类突变的患者靶药大同小异,小编今天就汇总表述。 1.达克替尼 达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂,其靶点不仅有EGFR,而且还有HER2和HER4。之前的研究发现达克替尼治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者ORR为76%,PFS为18.2个月。针对EGFR 19DEL以及L858R突变的靶向药物比较多,但是除了常见突变外,EGFR还会发生20外显子(Exon20)插入突变,同样作为表皮生长因子家族的HER2,也容易发生20外显子(Exon20)的插入突变。针对这类突变,目前的研究还比较少。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变,或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答(PR)的临床试验。 二期临床试验 招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者(25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变)和4例HER2扩增的肺癌患者。 HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR,反应持续时间分别为3个月,11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者,中位总生存期为dacomitinib开始后9个月,扩增时间为5至22个月。 二期临床试验 该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者,以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型,最常见的是768位至770位氨基酸重复(D770_N771insSVD),其次突变是767位到769位氨基酸重复(V769_D770insASV),这两种突变占比达到了36%。 在这些EGFR基因20插入突变中,一名患者是D770delinsGY,该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少,最常见的是772位到775位氨基酸重复(A775_G776insYVMA),该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者,使用达克替尼治疗,仅有两名患者产生部分应答,他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。 2.波齐替尼 最近,一款全新抗癌药——波齐替尼的出现,为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望,最新的临床数据显示:波齐替尼的有效率高达64%,疾病控制率高达100%。在细胞模型实验中,研究者证实,波齐替尼 (HM781-36B)共价结合并抑制EGFR和HER2突变的激酶,诱导EGFR和HER2突变的NSCLC细胞系的细胞死亡。 在一个II期临床研究中,研究者纳入11名EGFR外显子20突变的NSCLC患者。波齐替尼给药量为16mg每天,口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调,其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。在早期的11名患者中,7名患者确认临床获益PR,如图8。 值得特别注意的是,这7名获益PR的患者中,2名之前已经接受过EGFR TKI的治疗(厄洛替尼,阿法替尼和/或AP32788),如图9。 CT显示,一例伴随常见的EGFR外显子20插入突变S768dupSVD的患者,临床获益十分明显,如图10。 虽然目前该研究试验数据尚未完全统计,mPFS也还没有达到,但是波齐替尼针对EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者的临床效果已然显著。 波齐替尼对于HER2外显子20号突变的疗效,我们来看这个案例。一名65岁的女性患者,患有IV期肺腺癌,从未吸烟,伴随HER2外显子20插入A771insAYVM。患者每日服用16mg波齐替尼,患者在服药4周之后的PET-CT图片对比服药前1天的CT图片显示出非常明显的疗效,同时,肱骨,左侧第七肋骨,右侧骶骨,右侧下叶结节处FDG也显著下降,如图11所示。 此外,肿瘤大小减小的同时,HER2 A771insAYVM循环游离DNA (cfDNA)从2.4%下降到不可检测的水平(<0.3%)。 在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧,使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性,且在EGFR部分突变如D770ins中,波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力,如图12所示。 3.阿法替尼 阿法替尼作用与达克替尼类似,同属二代EGFR抑制剂兼跨HER2疗效。 (1)HER2之阿法替尼单药 在一项小型临床试验中,将26例既往经过多种治疗的HER2突变的肺癌患者,采用阿法替尼30-50mg进行治疗。结果显示,16例可评价疗效的患者中,3里患者达到PR,整体有效率ORR为 19%,疾病控制率DCR为 69% (11/16)。在10例具有20号外显子 p.A775_G776ins突变的患者中,4例阿法替尼长期治疗 > 1 年。这类人群总体ORR33%...

李峻岭教授浅谈肺癌的免疫治疗

随着医疗技术的迅猛发展,免疫治疗已然成为肺癌治疗的一大热点,患者对免疫治疗寄予厚望,都希望及早获益于全球免疫治疗新药。在临床工作中,越来越多的患者前来向我咨询关于免疫治疗相关问题,最常见的是对于靶向和免疫治疗的选择问题。今天我就尝试从这个问提切入,带大家一起了解靶向治疗及免疫治疗在非小细胞肺癌中全程治疗过程中的应用。   免疫治疗在肺癌的应用?哪些患者适用免疫治疗?   目前,以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗药物占据了半壁江山,利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路,可增强自身免疫反应,使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞,打破肿瘤免疫逃逸机制,从而抑制肿瘤,实现治疗癌症的目的。   2014年,百时美施贵宝的纳武单抗(Opdivo)与默克的派姆单抗(Keytruda)相继获批上市。2016年10月,FDA批准PD-1抑制剂作为一线药物治疗非小细胞肺癌,这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑,也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。   不容忽视的是,FDA的批文中列举了两个重要条件:肿瘤组织PD-L1高表达,表达水平超过50%,无EGFR基因突变或ALK基因重排。由此我们可以得出以下结论:首先,对于EGFR或ALK阳性的非小细胞患者,不推荐一线使用免疫治疗;其次,对于晚期肺癌一线治疗,免疫治疗的使用仅限于PD-L1检测大于50%的患者。   我们听到的鼓舞人心的疗效数据只是冰山一角,在免疫治疗热潮之下需要冷静思考,认真审视PD-1抑制剂的应用。   首先,PD-1抑制剂治疗并不是对所有肿瘤患者都有效,PD-L1是否高表达是目前预判药物效果的重要指标,PD-L1检测阳性患者更大概率会受益,检测阴性的患者也有获益可能,例如肺癌,PD-1抑制剂仅对大约30%的肺癌患者有效果,但如果PD-L1检测结果阳性,有效率进一步提高到50%左右。另一个预测指标是突变负荷,高者疗效较好。因此,在治疗前建议接受PD-L1相关基因检测,及先关检查。但是由于目前PD-L1检测工作的落后,检测方法和标准各异,绝大多数患者都是盲试,所以无法预测药物的有效性。   其次,疗效的判断存在一定困难。免疫治疗中约7%的患者会出现假性进展,即在影像学评估上肿瘤增大,但是继续用1-2个疗程后肿瘤明显缩小。   此外,免疫治疗并非毫无毒性,副反应的管理不同于化疗,大约5%-10%患者会出现严重免疫相关炎症反应,例如间质性肺炎、肝功能等多种问题。因此在使用PD-1抑制剂治疗时,应接受经验的临床医生的指导和监督。   对于EGFR或ALK突变患者,如何选择免疫治疗?   2017年8月,ASCO针对IV期非小细胞肺癌更新了一线治疗和二线治疗指南,增补了对免疫疗法,以及EGFR或ALK突变患者的治疗方案的推荐。   一线治疗: 1.首先对EGFR突变阴性,ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者: 对肿瘤中PD-L1高表达(肿瘤比例评分TPS≥50%)患者,建议单独使用派姆单抗(Keytruda); 不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法; 对PD-L1低表达(TPS<50%)的患者,医生应提供标准铂类化疗; 2.对于EGFR突变阳性,ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者靶向治疗的一线治疗方案同2015年指南,保持不变,具体方案如下: 对EGFR敏感突变患者,建议使用阿法替尼(吉泰瑞)、厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙) 注:中国患者还可以使用埃克替尼(凯美纳); 对ALK重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞); 对ROS1重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞); 对于其它敏感突变患者,如没有适合靶向药物,请听从医生安排是否使用PD-1抑制剂。   二线治疗: 如果肿瘤中PD-L1高表达(TPS≥1%)患者,且未使用过免疫疗法,建议使用纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)或阿特珠单抗(Tecentriq); 如果肿瘤中PD-L1表达低(TPS<1%),或PD-L1表达水平未知,建议使用纳武单抗(Opdivo)、阿特珠单抗(Tecentriq)或化疗; 不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法; 对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者,医生应该提供标准化疗;对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者,如果肿瘤有T790M突变,建议使用奥希替尼(泰瑞沙),如果没有T790M突变,建议使用化疗; 如果使用过克唑替尼,应该提供第二代ALK抑制剂或选择化疗。 还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗;   一线使用靶向治疗后还有机会使用免疫治疗么?效果如何?   2017年的ESMO年会上,意大利专家分享了PD-1药物治疗EGFR敏感突变患者出现耐药后的经验,结果显示:在靶向治疗耐药后,继续使用PD-1药物的有效率为9%,疾病控制率为30%,中位生存时间为8.3个月。尽管有效率不高,专家依然坚持EGFR突变的患者靶向治疗耐药后,可以考虑PD-1治疗,因为这个阶段没有更好的治疗方案,PD-1药物的副作用也相对较低。   毋庸置疑,免疫治疗给肺癌患者带来新的希望,但由于肿瘤存在异质性及患者个体化差异,将免疫治疗药物视为“神药”是万万不可取的!诸多问题尚有待解决,如PDL-1检测、耐药性、毒副作用等。就EGFR、ALK阳性肺癌患者而言,从一些相关研究看,直接使用免疫治疗PD-1抑制剂的效果并不理想,而目前已有多种有效靶向药物可用,因此我建议患者先行使用靶向治疗,耐药或无效后再使用PD-1抑制剂。   对于肺癌“全程”和“综合”治疗管理,化疗、靶向、免疫等多种方法“一个都不能少”,也只有将化疗、靶向、免疫等多种方法有效结合,才能真正更好地帮助到更多患者。而对于EGFR或ALK阳性患者,靶向药物是肺癌治疗中的必经之路!   https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/lijunling_5595512172.htm   始发于微信公众号: 肿瘤免疫细胞治疗资讯

肺癌患者如何选择靶向药?这一篇总结全了!

肺癌是我国癌症相关死亡率的主要原因,各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一,而中部地地区男性肺癌年龄标化发病率、死亡率最高,这可能与我国男性较高的吸烟率有关。 目前肺癌经典的治疗方案是基于肿瘤的组织学制定的以铂类为基石的化疗,但是,存活率仍然很低。随着越来越多靶向药物的出现,在携带突变肺癌患者的治疗中,面对市场上众多的靶向药物,如何利用这些药物制定出最佳方案,是所有临床医生面临的共同挑战,也成为研究领域的一大热点。     肺癌由两种主要的组织学亚型组成:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。在过去的十年中,非小细胞肺癌可以在分子水平,包括  AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,RET和ROS1等突变进一步定义。   其中,从不吸烟的人患EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突变的腺癌发生率最高,靶向药物也是最多的。而肺鳞癌(SCC)的药物较少,较新的药物,如贝伐单抗和培美曲塞在SCC效果差,未被批准用于此类癌症。因此,转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。   目前肺癌治疗主要包括以下3种模式 根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者;   根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗;   对于突变阴性的患者,则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。   表一:肺癌突变靶点频率及靶向治疗的可能性 肺癌一线治疗四大方案   1. 有基因突变的:首选靶向治疗(TKI)   2. PDL-1高表达(>50%)的:免疫疗法PD-1(帕博利珠单抗)   3. 非鳞癌患者:   PD-1(帕博利珠单抗)联合化疗(培美曲塞、顺铂)   化疗(紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗)   4. 鳞癌:双药化疗   肺癌一线维持治疗四大方案 1. 有基因突变的:首选靶向治疗(TKI)   2. PDL-1高表达(>50%)的:免疫疗法PD-1(帕博利珠单抗)   3. 非鳞癌:贝伐珠单抗、帕博利珠单抗   4. 鳞癌:双药化疗   肺癌二线治疗三大方案 1. 对于EGFR靶点突变,但一代TKI耐药后,有T790M突变的患者,可以选择三代TKI:奥希替尼(如白盒9291)   2. 对于ALK靶点突变,一代TKI耐药,又有脑转移,可选择ALK二代TKI:艾乐替尼   3. 双药化疗   4. 免疫疗法:阿特珠单抗、纳武单抗   5. 如果PD-1阳性,可使用帕博利珠单抗   肺癌三线治疗方案   单药化疗。   肺癌靶向治疗方案 EGFR   EGFR(19DEL,L858R):针对这两种突变的肺癌患者, 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂吉非替尼,厄洛替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药埃克替尼也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。   EGFR(G719X、S768I、L861Q):针对这3种位点突变,推荐使用阿法替尼,但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此,2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错,因此也可做选择药物。   EGFR 20 ins插入突变:多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参加的治疗方案如下:   化疗 阿法替尼和达可替尼   波奇替尼和TAK788(AP32788)   阿法替尼+西妥昔单抗   ...

肺癌八大基因耐药后处理方案|肺癌靶向药物大列表

在以前的文章中我们汇总了各个靶点的靶向药物,包含在研及目前临床上市的。今天小编就靶药耐药后的处理进行初步的汇总。 EGFR突变 EGFR常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种,第一种是19号外显子的缺失(19DEL,45%),另外一种是21号外显子L858R(40-45%)的突变。针对这两种突变的肺癌患者, 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙,特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。而国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。 EGFR罕见突变:在EGFR突变的患者中,除19/21位点突变外,还有3种罕见突变如G719X(18外显子)、S768I(20外显子)和L861Q(21外显子)。针对这3种位点突变,吴一龙教授推荐使用阿法替尼,但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此,2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错,因此也可做选择药物。 EGFR 20 ins插入突变:EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,发生率4%左右,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前己发现122种EGFR20外显子插入突变,最常见突变是Asp770_Asn771ins。EGFR 20 ins突变的患者对普通的TKI疗效不是很好。但针对EGFR20外显子插入突变,目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参加的治疗方案如下: 1.化疗 2.阿法替尼和达可替尼 3.波奇替尼和TAK788(AP32788) 4.阿法替尼+西妥昔单抗 5.9291+西妥昔单抗 第一代EGFR抑制剂耐药处理 多数病人在使用一代TKI靶向药物1-2年时间内,会出现耐药,肿瘤进展。耐药机制包括:①60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变;②旁路激活,如c-MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation,EMT);④下游信号通路激活,如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药,通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子T790M突变,一旦T790M突变,可以使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼),泰瑞莎。除此,MET扩增也是TKI耐药的机制之一,如果基因基因检测显示MET扩增或突变,可以联合克唑替尼治疗。部分患者可能会转变成小细胞肺癌,针对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗,如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下,转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确,不做赘述。 第三代EGFR抑制剂耐药处理 如上图,9291奥希替尼耐药后仍然伴随各种耐药原因,如继发C797S的共生突变,其他旁路激活等。处理方法依然采用对因处理的方式。 1. 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变,患者可以依据身体状况,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗,也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变,此时单独使用一代TKI药物即可。 2. 基因检测出现MET扩增,可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3.基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4. 基因检测出RAS/BRAS突变,可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。 5. 当检测出来FGFR1突变时,9291联合尼达尼布或德立替尼。 6.当检测出Braf突变,可以使用9291联合达拉菲尼。 7.当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。除此,新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。   ALK基因融合突变 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因,在NSCLC中突变率只有3%-8%,更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者,常见的突变形式是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”,原因是因为可选择的靶向药多,且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药,因而可以获得更多的生存期。今天小编就给大家汇总下目前常见的五种ALK TKI抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂Crizotinib(克唑替尼),其次是第二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼),Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼),以及第三代ALK抑制剂Lorlatinib(劳拉替尼) 克唑替尼耐药机制 ✔  对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼,入脑性不强。如果出现耐药,在考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验,FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 ✔  劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予Lorlatinib突破性疗法的认定,用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 当然,小编要提醒各位,这些一代二代三代药物,其实对ALK激酶突变有各自的抑制能力,在具有经济能力的情况下,应该细致分配。 ROS1融合基因突变 大约2%的NSCLC患者, 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合,与ALK基因突变类似,出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合,最常见的融合形式是CD74-ROS1融合。 FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼,治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼,卡博替尼,劳拉替尼,Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b 克唑替尼的耐药 克唑替尼治疗ROS1融合,作为靶向药,不可避免的出现耐药,其中常见的耐药机制有以下4点:ROS1本身激酶结构域突变,拷贝数扩增,可能激活了其他的信号通路,如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药,如图所示:  重磅干货!肺癌患者ROS1靶向用药及耐药后处理大解析! MET基因突变 肺癌中间质上皮转化因子(MET)基因异常共有三种异常形式:1.MET...

驱动基因野生型老年非小细胞肺癌患者化疗仍然是优选的一线方案

超过1/3的肺癌患者为老年患者,且诊断时多为晚期。目前,对于驱动基因野生型的老年晚期NSCLC患者,推荐的标准的一线治疗方案为单药化疗。一些早期的研究提示,联合铂类有望进一步提高疗效。基于此,研究者发起了MILES-3和MILES-4研究,评估单药化疗 vs 含铂双药化疗用于老年晚期NSCLC患者的疗效和安全性。近期,MILES-3和MILES-4研究汇总分析的结果在《JCO》发表。 背景 NSCLC(非小细肺癌)是全球发病率和死亡率最高的肿瘤。超过1/3的的肺癌患者诊断时年龄为70岁以上,且大多数的老年患者诊断时为转移性疾病。对于这些患者,基于ELVIS和MILES研究的结果,单药吉西他滨或长春瑞滨是长期以来的标准治疗方案。2011年,Quoix等的研究对比了每月1次卡铂联合每周7次紫杉醇对比单药吉西他滨或长春瑞滨用于老年晚期NSCLC患者的一线治疗。这一联合方案可以改善患者的OS,但也引发了更高的毒性,因毒性死亡的患者比例两组分别为4.4% vs 1.3%。基于安全性的考量,严重影响了临床实践中这一联合方案的使用。 即使在精准医学时代,虽然非小细胞肺癌患者当中有15-20%EGFR突变患者可以使用靶向治疗如易瑞沙,奥希替尼9291等,另外一小部分患者是ALK阳性的患者也有对应的靶向药物,以及25-30%PD-L1阳性的患者对应的免疫治疗药物PD1,但仍然很多患者是基因野生型 PD-L1阴性,这类患者联合顺铂的双药化疗仍然是大多数晚期NSCLC患者的标准治疗方案。然而,对于顺铂可能带来威胁生命的毒性,其在老年人群中的耐受性和可行性仍值得考量。在两个I/II期研究(MILES-2P,顺铂联合吉西他滨或长春瑞滨用于老年晚期NSCLC治疗)中,研究中发现顺铂60mg/m2联合吉西他滨的方案是可行的,值得进行III期研究对比。 基于这一研究基础,研究者进行了2项随机研究,MILES-3和MILES-4,以评估在单药化疗的基础上联合顺铂是否可以延长不伴EGFR突变的老年晚期NSCLC患者的OS。在MILES-3研究中,顺铂联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗对比,用于任何组织学类型的NSCLC。MILE-4研究中,对比了吉西他滨或培美曲塞单药 vs 吉西他滨或培美曲塞联合顺铂用于非鳞NSCLC,基于既往的研究假设,培美曲塞相比于吉西他滨用于非鳞癌患者更为有效,且毒性更低。这两项研究均因入组太慢而提前终止,但联合分析可以让研究中合理的评估,对于这类患者,是否应该联合顺铂。 方法 MILES-3和MILES-4研究分别入组了初治晚期NSCLC,其中MILES-3研究入组所有组织学类型的NSCLC患者,MILES-4研究仅入组非鳞癌患者。要求所有入组患者有可测量病灶,年龄70岁或以上,ECOG PS 0-1分,预期生存时间>3个月,有足够的器官功能。MILES-3和MILES-4研究均为开放的多中心随机III期研究。在MILES-3研究中,患者随机1:1分配接受吉西他滨,d1,8天用药,q3w或顺铂d1联合吉西他滨d1,8天用药,q3w治疗。在MILES-4研究中,患者随机1:1:1:1分配接受治疗。A组患者接受吉西他滨d1,8天,q3w治疗6个周期;B组患者接受吉西他滨d1,8,顺铂d1,q3w治疗6个周期;C组患者接受培美曲塞,d1,q3w,6个周期;D组患者接受培美曲塞联合顺铂治疗,q3w,6个周期。MILES-3研究的分层因素包括治疗中心,PS评分(0 vs 1分),肿瘤分期(IIIB vs IV)和组织学类型(鳞癌 vs 非鳞癌);MILES-4研究分层因素包括治疗中心,PS评分(0 vs 1分),肿瘤分期(IIIB vs IV)和性别。两个研究的主要终点均为OS,定义为随机至患者死亡时间。其他次要终点包括PFS,ORR,毒性和QOL。 结果 2011年3月31日至2015年8月5日,两个研究共入组531例患者,其中MILES-3和MILES-4研究分别入组299例和232例。总体而言,268例患者随机分配接受吉西他滨或培美曲塞单药治疗,263例患者分配接受吉西他滨或培美曲塞联合顺铂治疗,见下图1. 所有入组患者均纳入生存分析,各组患者的基线特征均衡,合并症患者比例也均衡,超过一半的患者有高血压,30%的患者合并慢阻肺。单药治疗组和联合治疗组分别有3例和6例患者要求出组,未开始过研究药物治疗。单药治疗和联合治疗组分别有3例和6例患者组开始治疗前死亡。因此最终单药组和和联合组分别有262例和251例患者纳入疗效和安全性分析。 图1. 研究入组流程图 治疗依从性评估 大多数的患者接受了吉西他滨单药(78.3%)或联合顺铂(77.9%)治疗。单药治疗和联合铂类治疗的中位治疗周期分别为3和4个。单药组和联合组分别有89例(34.0%)和102例(40.6%)完成了既定的研究计划;分别有16例(6.1%)和30例(11.7%)患者因为毒性或拒绝而停止研究治疗。 主要研究终点分析 两项研究的最后截止时间为2016年11月22日,中位随访时间为24个月。总体而言,共384例患者死亡,单药组和联合组分别为200例和184例,mOS分别为7.5 vs 9.6个月,HR...

肺癌讲堂:有效的肺癌靶向治疗产生耐药该如何应对

肺癌是国内常见的癌症疾病,在靶向药出现后,靶向药极大的改善了部分肺癌患者的生存受益,但是肺癌靶向药也有缺点,那就是耐药,耐药是指这些靶向药服用到一定时间就会失去作用,反过来讲,肿瘤细胞太强大了,最终能克服这些靶向药的药物作用,那么在靶向药耐药后应该如何处理?请看下文:   EGFR靶点的肺癌靶向药第一代易瑞沙是目前最经典最常用到的肺癌靶向药物,大概有60%的患者其耐药原因目前已确认为新的T790M突变,而出现T790M突变的患者可以继续使用第三代靶向药奥希替尼即9291 耐药突变新选择:奥希替尼 始发于微信公众号: 生命时报

肺癌EGFR靶点靶向药第一、二、三代药区别及如何选择

去年,肺癌的靶向治疗只有一代药,最近二代药、三代药都获得了批准(本次谈及的肺癌靶向药均为肺癌EGFR靶点的靶向药),患者高兴之余,询问的最多的问题就是:这些药有什么区别?我该怎么选?选择靶向治疗药物有顺序吗?哪个药物的疗效最好? 要回答上述问题,首先我们要搞清楚一、二、三代药指的都是哪些药,区别在哪里。   癌症从本质上来说是一种基因病,所有的癌症均来源于基因突变,基因突变会导致癌细胞的出现,且不断生长。虽然目前还很难把突变的基因变成正常的基因,但是可以通过药物使癌细胞的信号传导中断,从而阻止癌细胞的生长。   这种治疗就被形象地称为靶向治疗,也就是说药物就像子弹一样,瞄准作用靶点,并精确地与靶点结合、从而锁住靶点。靶向治疗的出现使晚期肺癌患者的生命大大地延长了,并且副作用远远小于化疗,疗效也比化疗要好,起到了使患者能够活的长,活的好的效果。   最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物,包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)等。这些药物与靶点的结合并不牢固,结合一段时间就分开了,因此被称为可逆的靶向药物。  以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合,永久地锁住靶点,不让它“作恶”,同时二代相比一代作用靶点更加广泛,这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。  三代靶向药物如奥希替尼是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变(T790M),具有高度的特定基因突变选择性。   一、二、三代靶向药适用人群有所不同,因此在使用上并不是简单的1、2、3的顺序。   一代和二代靶向药的适用人群比较相似,都是用于患者的初始治疗,二代比一代显示出更好的疗效,而三代靶向药适用于患者在接受一代或二代靶向药治疗之后、且出现了特定的耐药基因突变。   我国著名的肺癌治疗专家广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院肿瘤防治中心主任吴一龙教授强调:“二代靶向治疗药物虽然上市时间比一代晚,但并不是说要一代治疗失败才用二代,这种观念是不妥的。我们可以一开始就对适合靶向治疗的患者使用二代药,因为无论是从临床研究结果还是从日常治疗的情况来看,二代药物的疗效非常稳健,并首次证明能提高总生存率,我们把二代药物作为一线治疗,就是要让患者获益更多,生存时间更长。而三代药物目前则应该用于一、二代药物发生耐药以后,它主要针对的是T790M这种基因突变类型 。”   临床研究显示:二代靶向药阿法替尼与一代药物吉非替尼比较,可以显著降低肿瘤进展风险达26%,显著降低治疗失败风险达26%,对于肿瘤缩小的效果,阿法替尼达到70%,而吉非替尼只有56%,差距还是非常明显的,同时两种药物的不良反应都差不多,没有明显差别 。   上述介绍了肺癌一、二、三代靶向治疗,简单归纳为:一代是可逆的,二代是不可逆的,三代是选择性的;一代和二代用于初始治疗,而三代用于一代或者二代之后。   打个比喻,对肺癌的靶向治疗就像足球比赛一样,为了取得比赛的最终胜利,教练总会首先派上新引进的实力强劲的球员上场,而二代靶向药就像球队新引进的高水平球员,综合实力比一代药更强,是优先考虑的主力球员,而三代药则是针对特定场上位置的替补球员,是这些特定位置球员出现体力不支时替补上场的。   至于什么样的患者适合靶向治疗,还是要看基因检测的结果,因此,晚期肺癌患者在决定治疗方案之前,一定要进行基因检测,一代药、二代药可以用于所有EGFR基因突变阳性的患者,在我国,适合一代或二代治疗的有EGFR基因突变的肺腺癌患者占到了50% ,可见机会还是不少的,患者千万不要因为没有进行基因检测而错失良机。   引用文献: 1.Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer...
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