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一分钟了解小细胞肺癌与非小细胞肺癌的区别

临床上对肺癌有一个简单的分法,将之分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。 小细胞肺癌和非小细胞癌 小细胞肺癌和非小细胞癌都属于肺癌,只是不同的类型,而鉴别前者与后者,是需要通过支气管镜、穿刺活检或是术后获得病理,经过病理科医生诊断才能确定,当然,两种类型的癌治疗方式也不同。 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌而言,实际是一大类疾病的总称,包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等。现在临床已经越来越少的使用这个称谓,更多直接用鳞癌、腺癌等名称。 非小细胞肺癌在其早期阶段多可以通过手术获得根治,较少复发。局部晚期的非小细胞肺癌多采用多学科的手段来治疗,需要胸外科、放疗科、内科的医生讨论后制定适合于患者的治疗方案。部分患者也可以获得治愈。对于多数转移性肺癌,以全身治疗为主。其中部分患者的治疗效果较好,可以使患者获得长期生存,例如,对于ALK阳性肺癌,现在经过治疗后大约50%的患者生存时间超过4年。 小细胞肺癌 小细胞肺癌,属于神经内分泌癌,是一种恶性程度很高的肿瘤,多位于肺中央部,生长迅速,较早出现转移。对于初始的化疗或放疗多非常敏感,但大多数患者很快出现耐药,一旦耐药,后续治疗较困难。小细胞肺癌分为局限期及广泛期,局限期小细胞肺癌强调开始化疗后尽早联合放疗;广泛期多在化疗结束后部分患者可以行胸部放疗。 不管肺癌是哪种类型,都要保持积极配合治疗的心理状态面对疾病,只有正确面对疾病才能有更好的治疗效果,最后祝大家健康、平安。   始发于微信公众号: 肿瘤免疫细胞治疗资讯

肺癌患者必修课:核心基因靶点和靶向治疗

对于肺癌患者,尤其是晚期患者,靶向药物相较于传统化疗、放疗,可以更大程度地延长患者生命,并且治疗副作用较小,已成为肺癌治疗的重要手段。 但是现在报道的肺癌突变基因很多,且有越来越多的靶向药物上市。面对如此多的“基因靶点”和各种靶向药物,患者常常无所适从,甚至盲目用药,耽误最佳治疗时机。肺癌患者在使用靶向药物之前一定要进行基因检测!做对基因检测才是能有的放矢,精准治疗。 基因检测怎么做?从患者最大受益的角度来看,一线检测(初诊)应选又快又准又经济的PCR方法检测核心基因靶点,从而快速指导临床用药。 那么,肺癌靶向治疗的核心基因靶点有哪些呢?下面就让我为大家梳理目前肺癌靶向治疗的核心基因靶点和对应的靶向治疗。 1、 EGFR基因突变 EGFR是亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)人群中最常见的驱动基因,其突变频率约为30%-50%。EGFR基因是患者接受EGFR-TKI靶向药物(如易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞(阿法替尼)、泰瑞莎等)治疗的重要标志物,EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者服用这些靶向药物可有效控制肿瘤发展。 2、 ALK基因融合 EML4基因与ALK基因的融合是非小细胞肺癌(NSCLC)中多见的融合类型,发生率一般为3~11%,多与腺癌、非吸烟和轻度吸烟者、年轻患者相关。 已获得我国药监局批准上市的靶向药物克唑替尼(赛可瑞)对ALK阳性的NSCLC患者效果显著,客观缓解率可达50~61%。近期刚获得我国药监局批准上市的阿来替尼(安圣莎®)也是针对ALK阳性NSCLC患者的靶向药物,其治疗客观缓解率可达82.9%,且可显著降低脑转移风险。 此外,还有多个尚处于临床阶段的靶向药物也表现出理想的疗效: 如贝达开发的Ensartinib对ALK阳性患者的客观缓解率高达80%,中位无进展生存期26.2个月,且对有脑转移的患者,脑部肿瘤控制率高达92.9%。 如辉瑞开发的Lorlatinib(洛拉替尼) 对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者,客观缓解率达到90%,疾病控制率达到97%;Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,客观缓解率高达69%;对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,lorlatinib作为三线甚至五线药物使用,客观缓解率依然达到39%。 3、 ROS1基因融合 ROS1基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约2-4%,主要发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。 由于ROS1融合基因的结构和功能与ALK融合基因存在众多相似性,因此运用于ALK融合基因突变的已上市的克唑替尼对ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者也有效,客观缓解率(ORR)能够达69.8%。 此外,针对ALK融合基因的靶向药物在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的治疗的临床研究也在开展中,如2017年全球肺癌大会(WCLC)上报道了Entrectinib应用于ROS1阳性NSCLC的研究数据:在未经TKI治疗的ROS1阳性NSCLC中的客观缓解率高达86%,中位PFS长达29.6个月。 4、RET基因融合 RET 基因能与多种基因发生融合,形成融合基因,逃脱细胞正常的调控,从而促进肿瘤的发生。NSCLC中RET融合发生率约1-2%,在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%。 目前对于RET基因融合的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物,FDA已经批准的许多其他恶性肿瘤药物如卡博替尼、凡德他尼、索拉菲尼、诉你替尼等已被证明具有抗RET基因融合活性。 5、HER-2基因突变 HER2突变在非小细胞肺腺癌的发生频率约为2%,在女性、非吸烟患者较为常见。 在2018年NCCN非小细胞肺癌指南中针对HER2阳性患者治疗指南的更新,增加了ado-trastuzumabemtansine(2A级证据),即T-DM1——曲妥珠单抗共价结合微管蛋白抑制剂DM1的新型抗体-化疗药物的偶联物。 6、BRAF基因突变 BRAF V600E突变在非小细胞肺腺癌中的发生频率约为2%。BRAF V600E突变意味着肿瘤恶性程度更高,基本对铂类化疗药不敏感,因此这一类的患者急需更适合的治疗方式。 达拉非尼+曲美替尼联合疗法就是一种针对有BRAF V600E突变的癌症患者的治疗方法。BRF113928研究结果显示达拉非尼和曲美替尼联用的客观缓解率为63.2%,中位持续时间为9个月,基于此研究结果,2017年6月22日,美国FDA批准达拉非尼 (Dabrafenib) 和曲美替尼 (Trametinib) 用于治疗肿瘤经 FDA 批准检测产品检验携带 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。 7、KRAS和NRAS基因突变 肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。 目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,而且,KRAS突变阳性NSCLC患者无法从EGFR-TKI治疗中获益,美国NCCN指南中明确建议检测非小细胞肺癌患者的KRAS基因突变状态,可用于筛选适合EGFR TKI治疗的患者。 NRAS在肺癌患者中的突变率约1%。目前也尚未研发出针对NRAS的靶向药物,但临床前期试验表明NRAS突变对MEK抑制剂敏感,提示NRAS突变患者可能会受益于MEK抑制剂,NSCLC患者应进行NRAS突变检测以使受益最大化。 8、PIK3CA基因突变 在NSCLC患者中,PIK3CA基因突变率约为3~5%,且多数含PIK3CA基因突变的患者有吸烟史。与其他基因突变相比,PIK3CA基因突变与EGFR基因突变同时存在的概率相对较高,约5%的EGFR基因突变患者对EGFR-TKI发生获得性耐药时出现了PIK3CA基因突变。袁红(2013)研究结果表明,PIK3CA与EGFR基因共同存在突变则可导致耐药,影响EGFR-TKI的治疗疗效。 9、MET扩增或突变 肺癌MET突变导致14号外显子跳跃的发生率约1-3%,扩增发生率约1-2%,通常不与其它驱动基因突变共存。研究显示MET扩增及过表达可能导致EGFR或其他TKI治疗后进展,可喜的是,MET抑制剂包括crizotinib和cabozantinib对携带MET突变的患者有效。 在了解目前肺癌靶向治疗关键的核心基因靶点和对应的靶向治疗后,患者就能够少走弯路,通过对这些基因的检测,对症下药,实现靶向治疗获益。 虽然目前发现的肿瘤驱动基因很多,但是与靶向治疗具有明确相关性的基因不到十个,因此,在检测选择上,依然还是首选PCR方法对核心基因靶点进行一线检测的诊断策略。原因如下: 首先基因检测得是测得准、测得快的。 测得准:检测结果准确可靠,不同机构、不同人检测结果是一致的。往往越成熟的技术检测结果越准确、稳定,因此已有百年临床应用基础的PCR方法自然是最可靠的。 测得快:快速检测肺癌靶向治疗核心基因,可快速指导临床医生制定治疗方案。可同时检测以上核心基因的技术有PCR、NGS等,从及时性来讲,PCR技术可实现检测当天出报告,而NGS一般需要10来天,PCR技术显著优于NGS。如近期CFDA批准的人类肺癌多基因联合检测试剂盒,采用简便快捷的PCR技术,可实现100分钟完成肺癌关键核心基因的检测。 其次,还得是患者用得了、用得起的。 用得了:有药监部门批准上市,产品质量有保障,已经合规进入医院的产品。目前获得法规批准进院的技术依然以PCR为主。 用得起:价格合理,性价比高。在这里,患者必须知道基因检测贯穿整个肿瘤治疗全过程,因此,不推荐盲目进行上百甚至上千个基因的昂贵检测,因为在这种检测中,患者支付的大部分是无效信息,因此,建议选择目前临床治疗相关的核心基因进行检测。 最后,以上核心基因全是阴性时,患者可以再进一步考察是否可以进行免疫治疗。当然,想要尝试用免疫治疗之前,也应该通过基因检测来预测用药效果。目前可预测免疫治疗效果的检测有:PDL1、MSI、TMB等检测。 始发于微信公众号: 肺癌康复圈

EGFR突变的肺癌到底能不能用免疫治疗?

免疫治疗明日即将开售,但是很多具有靶向突变的患者朋友却困惑不已,大家从很多渠道都听到这样的说法“EGFR突变的肺癌患者不适合免疫治疗”。这到底是怎么回事?是真的还是假的?小编今天汇总一下数据给大家回答一下。 Part 1 初治EGFR突变肺癌患者:靶向优于免疫 目前PD1单药Keytruda在初治晚期肺癌获得了FDA批准,但是,不是用于所有的患者,有两个重要条件:(1)PDL1表达≥50%;(1)EGFR/ALK突变阴性。必须同时满足这两类患者的朋友才能优先选用免疫治疗。这类患者占比27%。很多患者很疑惑,PDL1高表达可以理解,为什么我们靶向突变的不行。小编汇总一下数据告诉大家,靶向是具有驱动基因突变患者的不二选择。 Keynote-001 Ib期试验: K药治疗EGFR突变的NSCLC患者 既往单中心的Keynote-001试验中发现,Pembrolizumab(Keytruda,K药)治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,对没有使用过小分子靶向药(TKI)治疗的患者效果比使用过EGFR靶向药治疗的患者好。EGFR突变NSCLC接受K药治疗的30名患者中,4名未经TK治疗的患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)明显长于之前接受TKI治疗的26名患者(中位PFS,157.5 vs 56天;中位OS,559 vs 120天)。 II期试验: K药治疗EGFR突变的NSCLC患者 上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究,而且数据量很小。为此,研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性,又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者,其中64%为敏感突变(19、21突变),并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现,10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者,接受PD-1治疗的有效率几乎是0(0/10)。进一步分析显示,在这10名患者中,有7位在接受PD-1治疗后,肿瘤趋于稳定状态。在这些患者中,有2位采用了化疗,剩下的7位都接受了靶向治疗。 这些患者接受PD-1治疗疗效不佳,而且影响了后续治疗效果,所以虽然研究数据较少,研究人员还是认为,对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者,即使PD-L1表达超过50%,还是应该将靶向治疗放在首选。 除了单药外,PD1单抗联合化疗在初治晚期肺癌也获得了适应症,即keytruda联合培美曲赛+化疗用于晚期初治的NSCLC患者,但是EGFR/ALK依然要阴性。所以无论单药还是与化疗联合,EGFR、ALK突变的患者初治都不要以免疫为主,要靶向先行。在下面IMpower150试验中,采用PDL1单抗A药联合化疗治疗晚期初治NSCLC患者,我么你可以看到EGFR突变的患者依然没有从PDL1的加入方案中获得绝对的治疗优势。(两个都与中线相交,无统计学差异) Impower150试验: A药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者 但也有试验挽回了一点面子,即采用免疫治疗黄金组合PD1单抗+CTLA4单抗治疗晚期初治肺癌,似乎有效率还算ok。比野生型的要好。但是治使用单药nivolumab的话,EGFR突变的肺癌患者的有效率又是惨淡。 CheckMate-012试验: O药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者 CheckMate-012是一项多臂1b期临床研究,旨在评估在不同剂量、不同方案中,Nivolumab单药,或者与Ipilimumab联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性。 Part 2 靶药耐药后使用免疫治疗,整体惨淡,I药独秀 对于上述中的初治EGFR突变的患者使用,小编已经说明白,靶向优于免疫化疗。但是如果靶向耐药后呢,能否使用免疫治疗呢?这确实比较难回答,首先FDA对于靶向耐药后的肺癌患者使用免疫治疗是获批的。但是实际经验以及临床数据来看,却让人彷徨。 在下面经典PD1药物K药和O药的二线试验中,我们看到,对于EGFR突变的患者在靶向耐药后分别使用免疫或化疗。不忍看的是,免疫并没有优于化疗,甚至偏向化疗。 Keynote-010试验: K药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 而另一种PD-1的抑制剂Pembrolizumab在其III期临床试验中也得出了相近的结论,EGFR敏感突变的患者其总生存获益远不足野生型患者。 图:KEYNOTE-010研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Pembrolizumab获益远不如EGFR野生型患者,方块越往右偏表现化疗越有优势。 Checkmate-057试验: O药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 对Checkmate-057试验的582位患者进行亚组分析发现,有82位EGFR突变的肺癌患者,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。EGFR敏感突变的患者不能从Nivolumab治疗获益。 图:CheckMate 057 研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Nivolumab治疗后不获益,方块越往右偏表现化疗越有优势。 OAK试验: Atezolizumab二线治疗EGFR突变的NSCLC患者 OAK试验共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。 图:OAK研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Atezolizumab治疗后不获益 因此,上述的临床试验结果和回顾性分析后,NCCN指南指出,EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱,可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。 图4:回顾性分析发现,EGFR突变或ALK突变的患者,客观缓解率远低于野生型患者   而且,甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变,用PD-1治疗后爆发进展。 当这些数据一锤定音的将EGFR突变的NSCLC患者排除在PD-1/PD-L1治疗之外,认为:EGFR突变的NSCLC患者使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%,而靶向治疗的有效率高达70%以上,而且可能出现爆发进展,以及副作用增加的结果,但是令人欣喜的是ATLANTIC试验。该试验是阿斯利康的PD-L1作为二线及二线以上治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的2期临床试验。 ATLANTIC试验: Durvalumab三线治疗EGFR突变的NSCLC患者 在该试验中,EGFR突变的患者,如果PD-L1表达率≥25%,其也能从Durvalumab的治疗中获得更多的生存获益,ORR为12.2%,总的OS达到13.3个月,绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亚组分析,还多2.4个月。因此,该项研究认为,如果患者具有EGFR突变,但是PDL1表达≥25%时,也可以从PDL1单抗IMFINZI(durvulumab)中获益。因此,一刀切似乎也不是定局。 但是小编在这里要强调一点,在ATLANTIC研究中使用功能的PDL1的检测抗体是SP263,由此抗体检测后在进行评分。不要采用其他免疫药物的抗体检测后按25%来划分,因为不同的抗体患者人群分布是不一样的。比例代表的意义也不一样。 比如,在临床试验人群中,ATLANTIC试验中PD-L1≥25%的患者比例和KNOTE系列试验中的PD-L1≥1%的比例也是很相近的。 此外抽烟史也在其中插了一脚,意大利有项研究发现,揭示了抽烟的NSCCL患者,不管有没有EGFR突变,使用PD-1治疗的有效率都超过了20%,且有效率接近。该研究共有1588名患者,102名患者有EGFR突变,其中有51名患者从来没有抽过烟,34名患者曾经或是现在抽过烟。研究结果为:EGFR突变,抽烟与不抽烟的,使用PD-1治疗,前者的有效率为20.6%,后者仅有1.9%。十倍,残暴的差距!只要抽烟,不管有没有EGFR突变,使用PD-1治疗的有效率都超过了20%,且有效率接近。 而且,似乎靶向与免疫互相伤害。小编曾经分享过一篇由吴一龙教授团队发表在“JTO”上的一项回顾性研究,首次揭示了EGFR突变晚期肺癌原发耐药的免疫机制,确认免疫因素对靶向治疗疗效的影响,同时提出EGFR突变肺癌应用免疫治疗的潜在优势人群。点击链接查看:吴一龙团队新发现:PDL1高表达对TKI靶药疗效具有负向影响! Part 3 为什么?why? 这么多研究比较下来,EGFR突变的免疫治疗曲折重重。有的患者会不公的问为什么?其实这里面是有内部深刻的机理的。 关注免疫的朋友应该了解,我们说的PD1/PDL1药物进到身体主要是激活免疫T细胞,恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。而T细胞为什么能从万千细胞中识别出肿瘤细胞呢,主要是由于肿瘤细胞会由于其内部基因突变等改变出现大量与正常细胞不一样的蛋白抗原。 以此推论,患者突变负荷越大,免疫治疗疗效越好。这一论点已经得到很多研究的证实不容置疑。 而我们的EGFR/ALK突变的患者由于一个驱动基因管天下,其他突变少很多,所以整体突变负荷低于全体肺癌患者,因而免疫疗效不是那么乐观。 综上所述 初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估,免疫似乎不是唯一选择。 EGFR突变患者适合PD-1免疫治疗的潜在人群为: 1.对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的; 2.有抽烟历史的; 3.多线治疗后仍有PD-L1高表达的。 并不是所有EGFR突变的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗,PD-L1单抗Durvaluamb就给了大家很多转机和可能,特别是PD-L1高表达的EGFR突变的NSCLC患者。 参考文献: 1.Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,...

辉瑞肺癌突破性新药Lorlatinib(劳拉替尼)表现优异有效控制脑转移

今日,辉瑞(Pfizer)公司宣布了在研新一代酪氨酸激酶抑制剂lorlatinib的2期临床试验完整数据,该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。Lorlatinib(劳拉替尼)有潜力成为肺癌和脑转移患者的有效多线治疗方案。     肺癌是全球癌症死亡的主要原因。NSCLC占肺癌病例的85%,转移性的NSCLC很难治疗。约75%的NSCLC患者属于转移性或晚期疾病,五年生存率只有5%。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。   Lorlatinib(劳拉替尼)有潜力满足这一患者群体的需求。作为一款在研、新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂,lorlatinib已被证明在携带ALK和ROS1染色体重排的临床前肺癌模型中具有高度活性。Lorlatinib(劳拉替尼)是专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它ALK抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变。 ▲Lorlatinib(劳拉替尼)的分子结构式(图片来源:MedChem)   Lorlatinib(劳拉替尼)在2期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的持久的疗效。该试验包含了275名NSCLC患者,根据生物标志物(ALK阳性或ROS1阳性)和之前的治疗被归为6个队列。研究的主要终点是由独立中央审查(ICR)证实的客观缓解率(ORR)和颅内ORR(IC-ORR)。   结果显示:   • ALK阳性初治组:ORR为90%(27/30; 95% CI: 74, 98),IC-ORR为75%(6/8; 95% CI: 35, 97); • ALK阳性且先前接受过crizotinib治疗组:ORR为69%(41/59; 95% CI: 56, 81),IC-ORR为68%(25/37; 95% CI: 50, 82); • ALK阳性且先前接受过非crizotinib的ALK抑制剂治疗组:ORR为33%(9/27; 95% CI: 16, 54),IC-ORR为42%(5/12;...

【专家访谈】陈元教授介绍ROS1重排NSCLC的流行病学特征和研究进展

编译:肿瘤资讯编辑部来源:肿瘤资讯 ROS1重排是目前晚期NSCLC患者一个重要的治疗靶点,多项研究显示克唑替尼用于ROS1重排的患者,可以取得较高的有效率和较长的PFS。目前,克唑替尼已经获批用于ROS1重排的晚期NSCLC。今年,特逢武汉同济医院肿瘤科建科60周年,【肿瘤资讯】特邀武汉同济医院肿瘤科陈元教授为我们回顾科室60年的发展历程,并介绍ROS1重排NSCLC的流行病学特征、ROS1基因重排的检测方法和目前的研究进展。                陈元主任医师 华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任 肿瘤学教研室副主任 作为访问学者到美国MD Anderson癌症中心放疗科学习一年 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员 中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 CSWOG肺癌专业委员会副主任委员 湖北省医学会肿瘤学分会常委 湖北省抗癌协会常务理事/副秘书长 湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员 湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 湖北省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员 湖北省医师协会肿瘤学专业委员会常委 回望60年风雨历程,彰显武汉同济医院肿瘤科三大特色 陈元教授:响应国家的号召,同济医院1955年从上海整体搬迁过来,包括医生、护士及其他人员。在医院整体搬迁过来后,即开始筹建肿瘤科,并于1958年正式挂牌成立肿瘤科,在那个年代,综合医院中成立肿瘤科是比较少的,中国医学科学院肿瘤医院也是在1958年成立的肿瘤专科医院。当时,肿瘤的治疗主要以放疗为主,化疗药物很少,主要治疗以放疗为主的肿瘤,如宫颈癌、鼻咽癌等;到1960-1970s年代,随着化疗药物的出现,肿瘤科也得到发展;到1990s,是快速发展期,我们科室的床位也由最早的30几张床位发展到目前的700多张床位。同济医院肿瘤科经历了60年的发展,见证了肿瘤学科在中国的发展历程。最近20-30年,是肿瘤学发展的比较快的时期。一方面得益于肿瘤领域本身的快速发展,另一方面也与国家在这方面整体的发展有关。过去,很多医院没有肿瘤科,后来才慢慢建立;而我们的肿瘤科成立时间很长,相对来说发展更快。目前,整个肿瘤中心有300多个工作人员,其中医生接近100个,共三个院区,5台加速器,这在综合医院中是比较少的。目前,肿瘤中心形成了头颈、胸部、消化和综合4个亚专科,亚专科成立之后可以更好的促进专业化发展。此外,整个科室秉承医教研一体化发展,在科研方面,科室引进专门的基础研究人员,加强肿瘤基础及转化医学研究,每年都可以获得申请国家自然基金项目资助。 回望60年的发展历程,武汉同济医院肿瘤科主要以下三方面的特色:第一,我们是最早开展放疗的单位,也是湖北省第一家引进三维适形放疗的单位,现在拥有两台世界上最先进的放疗设备:Edge(速锋刀)和Versa-HD(宝石加速器)。在放疗方面,我们有很多的特色,包括进行放射敏感性和放射损伤的研究。此外,我们知道,胸部肿瘤放疗受呼吸运动的影响较大,对放射质量要求比较高,我们科室在胸部肿瘤的放疗中,重视呼吸运动的管理,使得照射更为精准,也减少病人的损伤,提高治疗效果。我们的放疗中心现有两套呼吸门控系统(ABC和RPM),而很多医院只有一套系统,两套系统可以使我们根据不同的病人情况进行调整,更好的适应不同的患者。我们放疗中心现在是全国的呼吸运动管理的培训中心。第二,重视姑息治疗,并将姑息治疗融入到标准的抗肿瘤治疗之中。老主任于世英教授从90年代初就开始关注癌痛及姑息治疗,同时也开展了很多姑息方面的研究。姑息治疗已经成为癌症患者管理中重要的组成部分,今年的姑息治疗年会的主题就是:支持与姑息,使癌症治疗更有效。研究表明,晚期肺癌患者早期姑息治疗对比常规标准治疗,不仅可以改善生活质量,还可以延长患者的生存时间,这就提示我们,在临床实践中,要关注姑息治疗。目前,很多临床医生已经有这个意识,但具体怎么执行,还有很多细节的问题要注意。姑息治疗的开展需要一个团队来完成。同济医院有一个很好的姑息治疗团队,大家相互协作与支持,共同为病人服务。第三,积极开展临床试验。科室主持和参与了多项国际多中心及国内新药临床试验,新药临床试验的开展不仅能够了解国内外最新的肿瘤药物研究进展,同时对于年轻医生也起到了非常重要作用。临床试验开展使我们可以更早的了解新药的疗效,同时帮助我们积累药物不良反应处理经验。届时药物上市后,我们就有可以更好的管理患者。 ROS1基因重排在非小细胞肺癌患者中的流行病学概况 陈元教授:针对驱动基因的靶向治疗,在肺癌上取得了很大的成功。既往,化疗的有效率为30%左右,如今针对驱动基因的靶向治疗,有效率可达到60-70%,同时还能显著延长PFS。靶向治疗是当前的研究热点,如比较成熟的靶点,EGFR突变,现在已经开发出了一代、二代和三代TKI。ALK基因重排的发生率稍低,约为5-7%,其他的罕见驱动基因包括ROS1重排,发生率较EGFR突变和ALK重排低,约为1-2%。因为肺癌患者总体基数比较大,所以即使发生率只有百分之几,如ALK为5-7%,总特的病例数和淋巴瘤一年新发患者数相当。ROS1重排的患者有很多特点,在年轻、非吸烟、腺癌中发生率更高,与ALK重排相似,中位发病年龄为50岁左右。临床上一旦发现ROS1重排,临床上有相应的靶向药物可用,患者可以取得较好的疗效。因此,临床上,我们要要重视这类病人,不能放弃,所以检测方法就显得非常重要。 ROS1基因重排的检测方法以及目前临床的检测现状 陈元教授:ROS1重排属于融合基因,早期临床试验标准的检测方法为FISH,但FISH法的时间和费用都是一个问题。常规的免疫组化方法也可以检测ROS1融合蛋白,特别是采用针对ROS1重排的特异性的抗体,但是因为后期需要再次验证,所以在临床使用也不是很方便。那除了这两种方法外,还有一种目前最快捷方便也可靠的方法就是PCR方法,赛可瑞OO-1201的临床试验用的就是这种检测方法,国内也有单用的检测ROS1的试剂盒,也有跟ALK/EGFR共用的试剂盒,对于目前的肿瘤治疗而言,越来越多的患者能活的更长更好,所以耐药后再次活检时标本就显得非常重要,PCR方法可以在早期一次性检测常规的EGFR/ALK/ROS1三个靶点,这样既节约了标本,让以后的治疗能继续使用,也缩短了患者确定治疗方案的时间,早一天开始治疗,也给患者早一点减轻痛苦,所以对于目前的检测方法来说,能用PCR方法检测是最快捷有效的。当然还有一种检测方法是目前发展也比较迅速的NGS,但是往往使用这个检测方法时,患者的组织标本都不够了,就只能用血液去检测,因为目前技术所限,ALK/ROS1融合用NGS检测时往往容易出现假阴性,特别是血液标本,所以如果先用血液做了NGS检测都是阴性,建议再次取活检,用组织标本去做一次,这样就能尽量不漏掉一个阳性患者,让他们得到最好的治疗方案。 ROS1阳性患者,目前可用的靶向药物及其疗效 陈元教授:针对ROS1靶点,设计了很多的药物,有些是专门针对ROS1的重排,有些药可同时作用于MET、ALK和ROS1的一些药物,也对ROS1有作用。对于ROS1重排,目前研究比较成熟的药物是克唑替尼。克唑替尼在国内已经上市了五年,去年获批了ROS1的适应症。目前,还有一些其他的药物正在研究当中,尚未最后获批。克唑替尼可以同时靶向ALK和ROS1,针对ROS1阳性的患者,既往的临床试验数据显示,有效率约为70%,PFS可以达到19.3个月,总的疗效非常不错。 既往的研究报道称,未来5年内,会有80%的肺腺癌患者可以找到相应的取得基因和合适的靶向药物,但目前来看,可能比例没有那么高,但一些新的靶点在不断发现,如MET、HER2等。过去,晚期肺腺癌患者的1年生存率是30%左右,5年生存率小于5%,但靶向药物的问世,使得这类患者长期生存成为可能。因此,探寻这些罕见的驱动基因,可以改善晚期肺癌患者的总生存。目前,在各个瘤种中,肺癌的靶向治疗走在前列,相比乳腺癌、胃肠肿瘤,进展也是非常快的,而克唑替尼也是对肺癌的治疗做出了卓越的贡献,也希望在接下来辉瑞的其他肿瘤产品尽快上市,给中国患者带来更多的获益! 始发于微信公众号: 肿瘤资讯

肺癌EGFR突变NSCLC最佳治疗策略|无T790M突变肺癌患者该如何用药?

编译:肿瘤资讯编辑部来源:肿瘤资讯 在精准医学迅速发展的时代,如何科学运用化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段,为NSCLC患者带来更多获益始终是肺癌领域研究热点,2018年ASCO会议上肺癌治疗领域捷报频传,ASCO会议上公布的研究将引发怎样的思考?临床实践中该如何制定最佳治疗策略?上海市肺科医院周彩存教授发起的第三届肺癌精准治疗论坛中,周彩存教授、山东省肿瘤医院的王哲海教授、温州医科大学附属第一医院谢聪颖教授及上海市肺科医院任胜祥教授就EGFR突变NSCLC的最佳治疗策略进行了深入讨论。 第三届肺癌精准治疗论坛亮点 任胜祥教授:各位同道大家好,我是来自上海肺科医院任胜祥。第三届肺癌精准治疗论坛于今天召开,在会议期间有幸邀请到上海市肺科医院周彩存教授、山东省肿瘤医院的王哲海教授、温州医科大学附属第一医院谢聪颖教授,就肺癌EGFR突变NSCLC最佳治疗策略进行探讨。周彩存教授是肺癌精准治疗论坛的发起者及承办者之一,今年肺癌精准治疗论坛已举办第三届,下面有请周教授介绍第三届肺癌精准治疗论坛的热点。 周彩存教授:谢谢任教授的介绍,肺癌精准治疗论坛已经举办第三届,主要目标是促进肺癌精准治疗、靶向治疗的发展。本次会议热点包括: • 更新联合治疗热点数据,以前EGFR基因突变患者的单药治疗是研究讨论重点,今年论坛更新了联合治疗的热点数据,例如A+T、靶向联合靶向、靶向联合化疗。 • 免疫治疗,本次会议设置免疫专题着重讨论免疫治疗的biomaker、安全性、免疫单药vs免疫联合治疗。免疫是今年研究的亮点,许多研究是在今年ASCO会议后首次深入解读。 • 检测,第三届肺癌精准治疗论坛下午设置精准检测讨论专场,包括多靶检测和单靶点检测如何选择、NGS、FISH和PCR孰优孰劣等。 • 外科的精准治疗,包括辅助治疗靶向与化疗的选择、如何进行精准的手术治疗、尤其是靶向治疗失败后外科手术、放疗的地位等问题。 • 肺癌的传统治疗模式讨论,包括抗血管生成、小分子抗体、少见靶点治疗等 本次会议我们精心组织,着眼于现在的研究热点,希望通过这个会议,大家有所收获。 EGFR突变NSCLC最佳治疗策略 任胜祥教授:通过周教授的介绍,我们了解到肺癌最新的治疗热点非常多。今天圆桌会主要讨论EGFR突变患者整体的治疗的策略。请问王哲海教授,我国目前已经上市的药物中,您如何为患者制定最佳治疗策略? 王哲海教授:谢谢任教授,也谢谢周教授。其实这个题目很有意思,为什么在EGFR突变人群中谈整体的治疗策略呢?因为现在有效的治疗方式太多了,正如周教授所谈,EGFR敏感突变的患者可供选择的药物有小分子TKI药物、抗肿瘤血管的药物、传统的化疗和最新免疫治疗等。临床中患者不会只接受一种治疗,如何把这些有效的治疗方式合理地结合起来,是EGFR突变患者治疗策略的关键。 结合目前国内已上市的药物和国家的整体医疗状况,比较合理的治疗步骤是对于EGFR敏感突变的患者首先给予一代或者二代TKI药物,如吉非替尼、厄洛替尼。这类药物通常在服药一年左右会出现耐药,医生需要对耐药的患者进行基因检测。在中国患者中,约50%的患者出现T790M基因突变,对于这类患者可继续给与第三代TKI药物(奥希替尼)治疗。目前在山东地区第三代TKI药物已完成医保谈判,即将纳入大病医保。对于另一部分无T790M突变的患者可能存在其他耐药机制,可以选择化疗,并且可在化疗的基础上联合抗血管生成药物,包括免疫治疗在内的新的方式方法目前仍在探索中。总之,在治疗过程中,怎样把化疗、靶向治疗、抗肿瘤血管治疗、免疫治疗等治疗方式根据患者不同情况进行合理应用,是EGFR敏感突变治疗策略的关键。 任胜祥教授:王教授的回答谈到对于EGFR突变患者,推荐一线使用第一代EGFR—TKI。既往研究表明,与一代EGFR—TKI相比,二代、三代EGFR-TKI都能够显著延长无进展生存时间,但是总体生存时间上没有获益。最近,一项日本的大样本研究表明,一线TKI治疗后将近有40%的患者没有继续接受二线或者三线治疗,最终导致患者在总体生存时间上没有明显获益。请问谢教授,根据您的观察,临床中一线使用EGFR—TKI治疗后,继续接受抗肿瘤治疗的比例大概是多少?您认为在真实世界中,没有继续接受抗肿瘤治疗的原因有哪些? 谢聪颖教授:谢谢任教授,感谢周教授给我们搭建一个高大上的平台,今天也非常荣幸参与讨论。正如刚才任教授所言,日本的真实数据表明40%的患者未继续进行治疗。据我观察和估计,临床中约50%左右的患者未继续治疗,原因如下: • 约50%的患者无T790M突变,这部分患者需要接受化疗,但患者对化疗的恐惧性由来已久,这需要医生帮助改变观点。EGFR突变和ALK突变主要集中在肺腺癌患者,对肺腺癌而言培美曲塞具有高效低毒的特点,无论临床实践还是循证医学角度看都具有很好的疗效。所以临床医生需要不断更新理念,才能有助于让无T790M突变的患者继续接受治疗; • 高龄及体能状态特别差的患者,无法耐受后续的二线化疗; • 携带T790M突变的患者,虽然可以接受三代TKI治疗,但由于药物价格非常昂贵,部分患者因经济因素不能接受后续的第三代TKI治疗,这方面需要国家医保层面来做进一步的推行; • 此外,医生的全程管理理念非常重要。若患者没有及时随访评估,可能会使患者失去化疗的机会,因此需要医生树立全程治疗的理念。 周教授是非常著名的OPTIMAL研究的PI,该研究发现EGFR敏感突变患者既接受EGFR—TKI治疗、又接受化疗的情况下获益最大,OS可以到29.7个月。因此从医生的角度来说,我们要尽量让患者不要失去治疗机会。 任胜祥教授:谢教授谈到对于EGFR突变患者而言化疗同样重要。温州作为较发达地区之一,谢教授在临床上观察有40%到50%EGFR突变的患者一线治疗失败以后没有再接受后续治疗。在中国其他欠发达地区,这一比例可能会更高。我国程颖教授牵头的JMIT研究发现,EGFR突变的患者中,EGFR—TKI联合培美曲塞的治疗模式,与EGFR-TKI单药治疗相比,能显著延长患者的PFS。今年ASCO大会上刚刚公布的来自于日本的NEJ009研究中,我们欣喜地看到化疗联合EGFR—TKI治疗策略,可以明显改善初治EGFR敏感突变患者的PFS和OS, OS更是达到了52.2个月,较吉非替尼单药延长约13.4个月,延长一年以上时间。请问周教授,基于NEJ009研究的结果,请您谈一谈晚期EGFR敏感突变非鳞非小细胞肺癌患者,未来化疗联合EGFR—TKI的前景如何? 周彩存教授:这是非常好的一个问题,我们以前很少看到化疗联合靶向治疗实现OS的改善,现在实现这一结果的主要原因是PFS1延长了。在以往临床实践中肺癌患者高龄比例较大。患者和家属在一线治疗时期待值最大,一线治疗失败后患者的信心和积极性都会下降,甚至许多患者不会接受后续化学治疗。如果医生将化疗和靶向治疗用在前面,当时患者一般情况较好、肿瘤负荷小、体质很好、家属和患者治疗疾病迫切心强烈,联合治疗可以使患者获益更多,这是比较容易理解的。但是这种治疗模式是否适用于所有患者,在临床中要因人而异,对于高龄及体能状态特别差的患者选择EGFR-TKI治疗;对于年龄较轻、肿瘤负荷较大、对于治疗迫切心强烈的患者,强烈推荐化疗联合靶向治疗。如之前王教授提到的,卡铂+培美曲塞化疗具体高效低毒的特点。因此,在治疗方案选择上不能“一刀切”,需要根据患者的欲望、体质、年龄及家庭经济条件选择治疗方案,是比较理想的一种治疗策略。另外两位教授是否有补充? 王哲海教授:我非常同意周教授的意见。目前,虽然有分子靶向药物、抗肿瘤血管药物和免疫治疗的药物,但作为具有50多年生命力的传统治疗方法,化疗自身在不断进步。以前化疗药物毒性很大,但现在出现了高效低毒的药物;同时化疗和其他治疗方向的联合也不断地创造一些新的成绩。因此我们不能说化疗不重要了、可以淘汰了,化疗仍是一个不可替代的方法之一,我们应当考虑的是怎样把化疗用得更好。 谢聪颖教授:我特别赞同两位的意见。临床实践中,许多患者在前线治疗失败后最终还是得回到化疗,医生对化疗非常熟悉,同时化疗也是一个很好的治疗手段。化疗药物本身在发展,能够处理其副作用的药物也在发展,像两只翅膀一样托着化疗药前进。我相信化疗与其他治疗手段联合,应该会焕发出更大的光彩。 任胜祥教授:非常感谢三位教授能够结合临床实践,对EGFR突变患者整体的治疗策略做出精辟、精彩的讲述。关注微信tarre-dina了解更多肺癌相关信息和医学知识 始发于微信公众号: 肿瘤资讯

非小细胞肺癌2018年用药指南|奥希替尼更新

导读 今年的AACR和ASCO年会报道了肺癌领域多项重磅研究,如IMpower150、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等,相信很多人都非常期待这些研究的临床转化,今天小编就和大家分享一下依据近期研究更新的《NCCN非小细胞肺癌指南》2018.5版要点。 文章转载自:莲和医疗   以下小标题均以NCCN指南页码开头,如需本版NCCN指南,可以点击“阅读原文”自行下载~ (NSCL-18) EGFR敏感突变阳性患者的一线治疗 EGFR突变发现于一线化疗前:“奥希替尼“的推荐证据等级由2A类更改为1类。 关注微信tarre-dina了解更多印度、孟加拉奥希替尼相关信息和医学知识 该更改是基于FLAURA临床研究,该3期研究入组556例未经治疗的EGFR阳性(19外显子缺失或L858R)晚期NSCLC,1:1随机分配到奥希替尼(每天80mg)组或吉非替尼(每天250mg)/厄洛替尼(每天150mg)组。奥希替尼组较吉非替尼/厄洛替尼组显著延长PFS(18.9 vs 10.2个月)(如图1),延长持续缓解时间(17.2 vs 8.5个月),减少脑转移风险(6% vs 15%),减少3级或更高级不良反应(34 vs 45%)。 图1:奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组PFS 对于一直争论的奥希替尼一线治疗后的选择,NCCN也给出了推荐:后续治疗取决于进展是否有症状,包括1)局部治疗,2)继续使用奥希替尼,3)对于非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC,可考虑一线系统治疗(如顺铂联合培美曲塞或者吉西他滨)。目前尚无证据证明一线奥希替尼进展后使用厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼有效。 (NSCL-27)(NSCL-J 2 of 4) 腺癌、大细胞癌、组织学亚型不明确的非小细胞肺癌患者的细胞毒性治疗 新增“阿塔珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗”作为一线治疗选择(1类证据)。 初始接受“阿塔珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗”联合治疗后,添加“阿塔珠单抗和/或贝伐单抗”作为一个继续维持治疗的选择(1类证据)。 该更改是基于IMpower150临床研究,该3期临床研究入组1202例未经化疗的非鳞NSCLC,其中携带EGFR突变或ALK重排的患者先前经TKI治疗进展或不耐受,所有患者1:1:1随机分配到阿塔珠单抗+卡铂+紫杉醇(ACP组),阿塔珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP组)和贝伐单抗+卡铂+紫杉醇(BCP组)。4-6个周期后ACP、ABCP和BCP组分别行阿塔珠单抗、阿塔珠单抗+贝伐单抗和贝伐单抗维持治疗。ABCP组较BCP组显著延长OS(19.2 vs 14.7个月)和PFS(8.3 vs 6.8个月)(如图2、图3)。 图2:ABCP和BCP组OS   图3:ABCP和BCP组PFS   (NSCL-27)(NSCL-J 2 of 4) 腺癌、大细胞癌、组织学亚型不明确的非小细胞肺癌患者的细胞毒性治疗 “帕博利珠单抗+顺铂(或卡铂)+培美曲塞” 的推荐证据等级由2A类更改为1类。 初始接受“帕博利珠单抗+顺铂(或卡铂)+培美曲塞”联合治疗后,添加“博利珠单抗+培美曲塞”作为一个继续维持治疗的选择(1类证据)。 该更改是基于KEYNOTE-189临床研究,该3期临床研究入组616例未经治疗且不携带EGFR突变或ALK重排的转移性非鳞NSCLC,2:1随机分配到培美曲塞和含铂化疗联合帕博利珠单抗(试验组)或安慰剂(对照组)。3个周期后,试验组和对照组分别接受帕博利珠单抗联合培美曲塞或安慰剂联合培美曲塞维持治疗至35周期。试验组和对照组的1年OS分别为69.2%和49.4%(HR=0.49; 95% CI, 0.38–0.64; P<0.001),PFS分别为8.8个月和4.9个月(HR=0.52;...

转移性肺癌全程管理中的控制理念

现阶段绝大多数的转移性肺癌尚不能治愈,治疗的主要目的是改善患者的生活质量及延长患者的生存时间。随着驱动基因检测技术的发展,可以接受针对驱动基因的靶向药物治疗的患者越来越多。随着影像学检查手段的改善,一些无症状转移性肺癌患者避免了不必要的手术治疗。 现阶段,转移性肺癌患者的生存时间较若干年前明显延长。基于真实世界的临床研究显示,某些亚型的转移性肺癌患者经过恰当的治疗,50%的患者的中位生存时间达7年以上(ALK阳性肺癌法国真实世界数据)。这些患者在真正意义上成为了慢性病患者。 记得我当主治医生的20年前,当时内科医生能够治疗的肺癌只有小细胞肺癌。在那个时候,对于转移性非小细胞肺癌,临床医生是不给患者进行化疗的,主要是没有有效的治疗手段。比较局限的肺鳞癌,多接受局部的放疗。放疗的计划也没有现在这样复杂,多是前后对穿野,不良反应很大。目前对于转移性肺癌较前明显增多的治疗手段及措施,也带来了一些问题,即全程管理的问题。 到底是先用哪种,后用哪种,患者无法选择,显得很迷惘。关注微信tarre-dina了解更多非小细胞肺癌相关信息和医学知识 例如,针对EGFR敏感突变的转移性肺癌患者,指南推荐可以使用第一代靶向药物例如吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼,也可以用第二代靶向药物例如阿法替尼,甚至还可以用第三代靶向药物例如奥希替尼。接受靶向治疗一段时间后会出现耐药,耐药之后的处理也是选择较多,例如进展后原方案的继续治疗,进展后的换药治疗,换新一代靶向药物,还是调整为化疗,还是局部放疗等等。临床需要回答的问题太多,今天在这里与患者朋友谈谈肺癌全程管理中的控制理念。 疾病的控制顾名思义是通过一些手段及措施使患者的病情在一定的范围内不要有大的波动,并能持续一段时间。在此期间患者的生活质量没有明显的下降,即饮食、活动如常,没有不能忍受的症状等。 以EGFR敏感突变患者接受第一代靶向药物为例,当患者在疾病的初始阶段接受了靶向药物,例如吉非替尼或厄洛替尼,患者的病灶明显缩小,生活质量也得到了显著改善。患者每2个月通过CT扫描评估病灶每次都在缩小。在经过了5次复查,也就是10个月的靶向治疗后,患者的病灶不再进一步的缩小,稳定了4个月。在第8次复查的时候,肺部病灶还是稳定,但肝脏出现了新的孤立转移病灶。这个时候的治疗选择比较让患者及医生纠结。 是否需要调整方案? 可能的后续治疗选择包括: 1、继续原方案治疗,同时行肝脏的射频消融,消融的同时获得病理,行二代测序以指导后续治疗; 2、继续原方案治疗,请放疗科会诊行肝转移瘤的局部放疗; 3、调整为新一代的靶向药物; 4、调整为化疗; 5、其它替代治疗。这个患者按照疗效的评估标准属于疾病进展,后续可以调整治疗方案。但该患者的主要病灶控制较好,出现孤立转移,进行了孤立转移病灶的局部处理,继续原方案治疗,再次使疾病得到控制。 其它的例子还包括疾病的缓慢进展,例如肺内多发的转移瘤每次复查都是较前饱满,但没有新的病灶出现,同时肿瘤标志物升高,患者没有不适症状,生活如常。此时,也是可以继续原方案治疗。这也属于控制的范畴。为什么会出现上述这些情况?主要是与肿瘤的异质性有关。人们针对肿瘤的治疗过程,也是肿瘤细胞逃避打击的过程。使用一个药物后,对于该药物敏感的肿瘤细胞被杀死了,但对于该药不敏感的细胞会逐渐长出来,有的时候是表现为局部病灶的增大。这个时候,使用另一种手段,例如局部治疗手段,可以很好的控制这些局部生长的对于前一个药物耐药的病灶。 关于肿瘤标志物的升高,是最让患者及医生纠结的事了。会在以后的篇章肿瘤讨论。 印度9291价格 总之,在确诊转移性肺癌之后,需要进行全面的基线检查,以了解肺癌的病理类型、分子病理结果、疾病的累及范围、患者的一般状况、可以选择的治疗手段、耐药后的治疗、不良反应的处理等都属于疾病全程管理的范畴。最终的目的是使患者罹患疾病后在保持好的生活质量的前提下尽可能长的延长患者的生存时间。 始发于微信公众号: 医科院肿瘤医院李峻岭医生

非小细胞肺癌药物靶点之ALK靶向药解析

全国肿瘤登记中心陈万青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin杂志上发表了2015中国癌症统计数据。文中提到,男性中最普遍的5种癌症依次为:肺和支气管癌症、胃癌、食道癌、肝癌、结直肠癌,这些占到所有癌症病例的2/3。女性中最普遍的 5 种癌症依次为:乳腺癌、肺和支气管癌、胃癌、结直肠癌、食道癌,这些占到了所有癌症病例的60%。中国2015年约有4,292,000例癌症新发病例,2,814,000例癌症死亡,肺癌成为最常见癌症,也是癌症死亡的首要原因。我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌病例总数的85%。   随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定,多项研究也证实靶向治疗药物可大大改善和延长携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后和生存。间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase,ALK)是一种可逆型的酪氨酸激酶,其疗效已在临床实践中被证实。ALK阳性NSCLC的发生率为3%-7%,东西方无显著差异。中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型,与其他驱动基因互相排斥,相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。 ALK靶向药发展 目前,上市的ALK靶向药有第一、二代。一代药物克唑替尼有显著疗效,但会产生耐药和控制不了脑转移。二代药物可以克服一代耐药问题,但二代也不可避免地出现耐药。第三代Lorlatinib劳拉替尼对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者有疗效,目前处于NDA阶段。第四代TPX-0005目前处于临床二期阶段。克唑替尼耐药后,后续还有二代、三代的ALK抑制剂,最近发现三代ALK抑制剂Lorlatinib耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼。 上市药物介绍 1、克唑替尼(Crizotinib,赛可瑞) 克唑替尼是多靶点(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制剂,由辉瑞研发,首先于2011年8月26日获FDA批准上市,之后又获得PMDA、EMA、CFDA批准上市,首个上市的ALK激酶抑制剂。克唑替尼的适应症为用于ALK或ROS-1融合基因阳性的NSCLC患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意:肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。 目前,国内仅有进口上市,仿制仅有正大天晴申请注册。克唑替尼2016年国内销量达1亿元人民币,全球销量5亿美元。国内结构专利于2024年到期。   2、色瑞替尼(Ceritinib,LDK378) 色瑞替尼是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制剂,由诺华研发,于2014年4月29日获FDA批准上市,之后于分别获得EMA、PMDA批准上市,是第二代ALK抑制剂。色瑞替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有腹泻,恶心,转氨酶升高,呕吐,腹痛,疲劳,食欲减少,便秘。需特别注意:严重或持续的胃肠道毒性、肝毒性、间质性肺疾病/肺炎、QT间期延长、高血糖症、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。   目前,国内还未上市,有进口1家和国产9家企业申请注册。国内结构专利2007年申请,处于实审阶段。色瑞替尼2016年全球销量9千万美元。   3、艾乐替尼(Alectinib ,CH5424802) 艾乐替尼是多靶点(ALK、RET)抑制剂,由日本中外制药株式会社(罗氏旗下)研发,于2014年7月4日获PMDA批准上市,后又获FDA、EMA批准上市,是第二代ALK抑制剂。艾乐替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有疲劳,便秘、水肿、肌痛。需特别注意肝毒性、间质性肺病、心动过缓、重症肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎毒性。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。   目前,国内还未上市,仅有进口注册。国内结构专利于2030年到期。艾乐替尼2016年全球销量1.4亿美元。NCCN指南推荐顺序中,艾乐替尼排在了色瑞替尼之前,这也可能是艾乐替尼销量大于色瑞替尼的原因之一。   4、Brigatinib(AP26113) Brigatinib 是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制剂,由Ariad(武田的子公司)研发,于2017年4月28日获FDA批准上市,是第二代ALK抑制剂。用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为后续治疗药物。   目前,国内还未上市,也无企业注册。 在研药物 1、爱沙替尼 (Ensartinib,X-396) 爱沙替尼是单靶点(ALK)抑制剂,是第二代ALK抑制剂。最初由Xcovery研发,2014年授权给贝达药业。爱沙替尼国内外均有申报,国外NSCLC适应症开展三期临床,黑色素瘤开展二期临床;国内开展NSCLC三期临床。爱沙替尼可有效治疗脑转移。其对ALK突变,如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M,均显示活性,对ALK阳性患者的总应答率达92%。最常见的药物相关的不良反应包括皮疹、恶心、呕吐和疲劳。   2、Entrectinib Entrectinib是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂,是第二代ALK抑制剂。它由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发,后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权。NSCLC、结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验,神经内分泌瘤正在一期临床试验。   3、Lorlatinib(PF-06463922) Lorlatinib是多靶点(ALK、ROS)抑制剂,是第三代ALK抑制剂。它由辉瑞研发,适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC,目前已经向FDA提交上市申请。FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。Lorlatinib独特的大环结构使其有更好的血脑屏障穿透能力,入脑效果较强,适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。研究发现Lorlatinib耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼。   目前,国内由辉瑞申请进口注册。   4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib) 洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂,是第四代ALK抑制剂。由TP...
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