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奥希替尼AZD9291的各种临床用法和疗效,教你物尽其用

第三代 EGFR-TKI Osimertinib(奥希替尼,AZD9291)是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI,一经问世便引起世界瞩目,可谓风光无限。主要是因为大部分的EGFR突变NSCLC患者在服用一、二代TKI(易瑞沙、特罗凯、凯美瑞等)9-12个月后会出现耐药,其中约60%是因为T790M突变的出现。在过去,针对T790M突变没有比较好的办法,但AZD9291的出现可以说解决了这个世界难题。作为第三代EGFR-TKI,AZD9291可以同时抑制EGFR突变和T790M耐药突变。目前FDA批准的适应症主要集中于以下两方面: 1.治疗既往EGFR-TKI耐药后出现EGFR-T790M突变的转移性晚期NSCLC患者。 2.用于一线治疗EGFR突变((外显子19缺失或外显子21 L858R突变)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 该批准基于III期FLAURA试验的结果,该试验结果已在欧洲医学肿瘤学2017年大会上发表,并在新英格兰医学杂志上发表。 但适应症外,AZD9291还有着一些特异的使用方向。 今天小编就系统的带他们全面的认识AZD9291也就是奥希替尼这个传奇药物。 用法1 奥希替尼二线治疗EGFR一代TKI耐药后继发T790M突变的NSCLC患者 这是奥希替尼目前最常用的治疗方法。2017年3月24日CFDA批准奥希替尼治疗一二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者,奥希替尼的获批仅用了7个月,表明中国新药研究国际化进程提高。AZD9291是目前唯一获FDA和CFDA批准上市的三代药物,这主要是基于一系列AURA研究的积极数据。 1. 1 AURA研究 AURA 研究是AZD9291在晚期NSCLC 第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表,共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组 31 例、5个剂量扩增组 222 例,用药方案是每日一次 20~240mg 的奥希替尼,研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效,采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估 T790M 突变情况。 试验结果: 整体客观反应率(ORR)为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为...

奥希替尼(AZD9291)作用机制和奥希替尼介绍

(孟加拉出品的白盒9291奥希替尼) 肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因,约80%-85%的患者患有非小细胞肺癌(NSCLC),并且对于使用传统化疗剂治疗的晚期疾病患者的预后不良。NSCLC的遗传驱动因子的发现证明了精确医学在遗传定义的肿瘤中的作用,最重要的驱动因素是EGFR基因的突变,其发生在10%-35%的NSCLC患者中。敏化突变“在EGFR(EGFRm+)中指外显子19缺失和外显子21的L858R点突变。 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经彻底改变了EGFRm + NSCLC的治疗。 EGFRm+的患者可以用第一代EGFRTKIs例如特罗凯和易瑞沙治疗获得良好的缓解。遗憾的是,尽管最初的益处,大多数患者在1年内发展出耐药性,其中约60%通过第二位点EGFR点突变,发生在外显子20内的T790M突变。然而,具有由T790M介导的获得性抵抗的NSCLC患者的治疗策略仍然有限。虽然第二代EGFRTKIs,如阿法替尼,达克米替尼和neratinib(来那替尼)证明在临床前模型中对T790M有希望的活动,他们没有克服患者的T790M介导的耐药,由于非选择性抑制野生型的剂量限制毒性,因此仍然存在对能够更有效靶向T790M同时避免野生型EGFR的药物的显着需求.近来,已经开发并显示了第三代EGFR抑制剂,包括奥希替尼(Osimertinib,AZD9291),WZ4002和CO-1686对包含T790M突变的细胞系和鼠模型有效,而对野生型EGFR不起作用.这些突变选择性抑制剂可以代表一种有希望的方法来克服NCSLC患者中T790M介导的抗性。 奥希替尼(Osimertinib,或称奥斯替尼,也称为AZD9291),是一种由阿斯利康开发的新型EGFR抑制剂,其结构和药理学与其他第三代EGFRTKIs不同. 它显示T790M /L858R蛋白比野生型EGFR选择性高200倍,已经被列为快速发展的“突破”化合物,在第一代EGFRTKI患者中进展的T790M阳性NSCLC患者中表现出了完美的客观缓解率(ORR).奥希替尼获得了第一个全球批准:美国食品和药物管理局于2015年11月批准奥希替尼用于转移性、身治疗进展的EGFRT790M阳性NSCLC患者。 (奥希替尼作用机制:通过C797氨基酸共价键,奥希替尼可靶向EGFRT790M突变,从而抑制调节不同细胞过程的几种下游途径,例如RAS / RAF / MAPK和PI3K /AKT,包括DNA合成和增殖。) 奥希替尼结构和作用机制 奥希替尼是一种单苯胺基 - 嘧啶小分子。 甲磺酸奥昔美滨的分子式是分子量为596g / mol的C 28 H 33 N 7O 2·CH 4 O...

AZD3759:比AZD9291奥希替尼还好的肺癌脑转移用药!AZD3759=易瑞沙+AZD9291

(同为阿斯利康出品的正版奥希替尼:泰瑞沙AZD9291) 肺癌患者中肿瘤进展转移至脑部的情况特别多见,很多肺癌患者在晚期肿瘤发展后都出现了脑转移。但是脑转移的情况在目前医学界却是特别棘手,普通药物很难穿透血脑屏障,目前全脑放疗是脑转移的标准治疗方案,放疗副作用大,但患者又不得不接受。基于此有效的处理脑转移用量是患者的迫切需求。阿斯利康最新上市的肺癌靶向药AZD9291(Tagrisso, 奥希替尼)就有此疗效,AZD9291也是目前市面上比较火暴的一款肺癌靶向药,除了其克服易瑞沙耐药功效外还可以处理脑转移,这些是第一代的肺癌靶向药如易瑞沙、特罗凯所不具备的疗效。 而AZD3759则是阿斯利康开发的另一款肺癌EGFR靶点和靶向脑转移的靶向药物,AZD3759主要设计用于有效穿过血脑屏障,以解决EGFRm+ 的非小细胞肺部品患者的中枢神经系统(CNS)转移,如脑转移(BM:BrainMetastasis)和柔脑膜(或称软脑膜,LM:Leptomenigeal Metastasis)AZD3759目前已进行I/ II期研究开发中。值得注意的是这款药物是由阿斯利康中国团队开发的。 从目前的临床试验显示来看,AZD3759首先具有如易瑞沙、特罗凯这些EGFR靶点药物的基本功效,而重点针对于脑转移患者。 AZD3759在动物试验中的活性 在前期的动物试验中的结果:在SC(皮下)模型中,AZD3759在3.75mg/ kg qd的剂量下显示与特罗凯(15mg/ kg)相当的功效。随着剂量增加,在AZD3759处理的动物中观察到更深刻的肿瘤消退。在BM(脑转移)模型中,大脑中的荧光素信号在特罗凯治疗的动物中持续增加,90%的动物在60天研究期间死亡。相反,AZD3759在脑中诱导显著的肿瘤消退,并且在研究结束时90%的动物仍然活着,没有明显的体重减轻。在LM(软脑膜)模型中,肿瘤进展比BM更积极,80%的动物在特罗凯组30天内死亡,而AZD3759在脑和脊髓中诱导显著的肿瘤消退,90%的动物存活超过30天。 AZD3759在患者中的活性 在目前的人类患者临床试验中也显示出高活性的抗肿瘤活性,截至2015年12月30日,临床试验招募了29名患者,21名具有可测量的BM,5名具有LM,3名具有不可测量/非BM和LM。所有患者均接受至少EGFR靶向治疗和化疗。29例患者中有17例有先前的脑放射治疗。AZD3759耐受性高达300mg/bid(每日两次),治疗时间最长>40周。 在20名可评估RECIST评估的BM的患者中,8名在脑中有肿瘤缩小,3名确诊为部分缓解(PR),3名未确诊。在5名LM患者中,在CSF治疗一周后,4名患者中有3名在CSF肿瘤细胞中具有≥50%的pEGFR抑制,并且5名LM患者中有4名在脑脊液(CSF)中具有> 50%的肿瘤细胞数减少。 1名LM患者在300mg/bid时肿瘤细胞在CSF清除并且改善脑MRI成像以及CNS症状。 2名LM患者分别在200mg和300mg bid的剂量下,分别在19和29周后仍在AZD3759处理。 AZD3759副作用 最常见的副作用包括皮疹(总45%,17%≥G3)和腹泻(总59%,3%≥G3)。 AZD3759是一种有前途的药物,具有有效的抗肿瘤活性和优异的中枢神经系统渗透性。AZD3759具有良好耐受性,实现了充分的CNS暴露,并且在剂量递增期显示出有希望的抗肿瘤活性。在具有处理脑转移的活性之外仍然具有第一代EGFR靶向药如易瑞沙、特罗凯的功效,按目前临床的情况来看,AZD3759的剂量应该是至少50mg-100mg每天两次。

奥斯替尼即AZD9291的耐药期多长时间|也就是9291多久后会耐药?

(孟加拉黑盒奥希替尼Tagrix) 奥希替尼无疑成了最近几年最成功的一款药,奥希替尼即AZD9291,主要针对非小细胞肺癌患者使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药后使用。根据研究表明,非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼仍然会产生抗药性,导致药物疗效降低和消失,原因是由于患者体内产生了新的突变即:T790M点位的突变,而AZD9291奥希替尼就是针对T790M突变,也就是靶向T790M点位。而使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼的患者中大概有50%-60%左右的患者最终会产生T790M的突变,这些患者需要使用最新的奥希替尼药物来治疗 目前已经有很多易瑞沙、特罗凯耐药的患者受益于最新的奥希替尼药物,从患者反馈的情况来看,使用效果都非常不错。不过患者又关心起新的问题,即奥希替尼服用多久后会产生新的抗药呢?也就是AZD9291这款药能用多久? (印度奥希替尼-LUCIUS) 从奥希替尼(阿斯利康品牌Tagrisso即国内的泰瑞沙)目前最新的临床试验AURA3来看,为是Tagrisso的III期临床试验,其统计到的PFS(中位无进展生存期)是大约10个月,AURA3临床试验中的患者均是经过易瑞沙等有过治疗史的患者,也就是与目前使用奥希替尼的患者群体类似,临床试验中得到的数据是一个中位数,中位数不等于平均数,因此10个月也不能随便代入。另外在之前奥斯替尼的AURA1/2的临床试验中得到的数据,200位患者中有62%的客观缓解率和15.2个月的中位缓解时间,而1/2期AURA的临床数据显示PFS的时间比三期还长达到12.4个月之久! 对于AZD9291奥希替尼PFS10个月的数据我们应该怎么看,是长还是短呢?我们拿易瑞沙、特罗凯的相对应的数据来看下吧,易瑞沙和特罗凯在临床试验中得到的PFS中位无进展生存期大概是10个月和8个月,也就是和奥希替尼相当!易瑞沙、特罗凯在实际使用中的经验数据是相当丰富的,起码已知的,有很多患友使用易瑞沙的时间长达2年,部分患友使用到了5年!居于此,我想,服用奥希替尼的患友或家属不必太过焦虑。 ------- 本文数据来自以下链接: //www.onclive.com/web-exclusives/osimertinib-potential-emerges-in-egfr-t790mmutant-nsclc?p=1 //www.cancertherapyadvisor.com/lung-cancer/lung-cancer-nsclc-osimertinib-efficacy-advanced-t790m-positive/article/639653/
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